[論文レビュー] Mathematical model of SARS-Cov-2 propagation versus ACE2 fits COVID-19 lethality across age and sex and predicts that of SARS, supporting possible therapy

Ugo Bastolla|arXiv (Cornell University)|Apr 15, 2020

COVID-19 epidemiological studies被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、SARS-CoV-2の致死率とACE2受容体レベルの間の数学的モデルを提案し、非単調な状態下で、ACE2レベルが高くなるほどウイルスの増殖速度が低下し、致死率が低下することを示している。モデルは、年齢と性別にわたるCOVID-19の致死率をR² > 0.9で適合させ、スパイクたんぱく質の結合速度定数比を用いてSARSの致死率を予測し、ARB療法が感染を悪化させるという懸念を覆し、ACE2およびAng-IIを予後マーカーとして特定している。

ABSTRACT

The fatality rate of Covid-19 escalates with age and is larger in men than women. I show that these variations correlate strongly with the level of the viral receptor protein ACE2 in rat lungs, which is consistent with the still limited and apparently contradictory data on human ACE2. Surprisingly, lower levels of the receptor correlate with higher fatality. However, a previous mathematical model predicts that the speed of viral progression in the organism has a maximum and then declines with the receptor level. Moreover, many manifestations of severe CoViD-19, such as severe lung injury, exacerbated inflammatory response and thrombotic problems may derive from increased Angiotensin II (Ang-II) level that results from degradation of ACE2 by the virus. I present here a mathematical model based on the influence of ACE2 on viral propagation and disease severity. The model fits Covid-19 fatality rate across age and sex with high accuracy ($r^2>0.9$) under the hypothesis that SARS-CoV-2 infections are in the dynamical regimes in which increased receptor slows down viral propagation. Moreover, rescaling the model parameters by the ratio of the binding rates of the spike proteins of SARS-CoV and SARS-CoV-2 allows predicting the fatality rate of SARS-CoV across age and sex, thus linking the molecular and epidemiological levels. The presented model opposes the fear that angiotensin receptor blockers (ARB), suggested as a therapy against the most adverse effects of CoViD-19, may favour viral propagation, and suggests that Ang-II and ACE2 are candidate prognostic factors for detecting population that needs stronger protection.

研究の動機と目的

• 年齢および性別に依存するCOVID-19の致死率の変動を生物学的メカニズムを用いて説明すること。
• ACE2レベルがウイルスの増殖速度に非単調に影響を与え、受容体レベルが高くなると致死率が低下することを仮説として検証すること。
• SARS-CoV-2モデルのスケーリングされたパラメータを用いて、分子スケールと疫学的スケールを結びつけることにより、SARS-CoVの致死率を予測すること。
• 重症COVID-19におけるACE2の分解とAng-IIの蓄積の臨床的意義を評価すること。
• SARS-CoV-2によるACE2のダウンレギュレーションを背景に、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARBs）の安全性を評価すること。

提案手法

• 既存のウイルス感染モデルに基づき、ACE2受容体レベルの非単調関数としてウイルス増殖速度をモデル化する数学的モデルを構築する。
• イタリア、スペイン、ドイツの6つの年齢・性別グループにおける観察された症例致死率（CFR）に、正則化を施したリッジ回帰を用いたスケーリングされた回帰を適用する。
• 年齢および性別におけるACE2レベルのガウス分布を用いて、集団レベルのCFRをモデル化し、適合パラメータa、b、cを用いる。
• SARS-CoV-2とSARS-CoVのスパイクたんぱく質の結合速度定数比（k_on）を用いて、SARS-CoV-2モデルのパラメータをスケーリングし、SARSの致死率を予測する。
• ブートストラップリサンプリングを用いて適合パラメータの不確実性を推定し、cを調整してaおよびbの相対誤差が50％以内になるように選択する。
• ACE2の分解がAng-IIを増加させ、炎症および血栓形成を促進するリナス・アンジオテンシン系（RAS）のダイナミクスを組み込む。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高齢の女性ではACE2レベルが高いにもかかわらず、なぜCOVID-19の致死率は年齢とともに上昇し、男性に偏るのか？
• RQ2 ACE2がウイルス受容体としての役割を果たすにもかかわらず、なぜACE2レベルが高いほど致死率が低くなるのか？
• RQ3 ウイルス増殖速度の数学的モデルが、年齢および性別にわたる観察されたCFRパターンを説明できるか？
• RQ4 SARS-CoV-2のパラメータとスパイクたんぱく質の結合速度定数比を用いて、2003年のSARSの致死率をモデルが予測できるか？
• RQ5 ARBは、ACE2の上昇を引き起こす可能性があるが、重症COVID-19の治療に用いられる場合、ウイルス増殖を促進するリスクはあるか？

主な発見

• モデルは、年齢および性別にわたる観察されたSARS-CoV-2の症例致死率をR² > 0.9で適合させ、ACE2レベルが高いほどウイルス増殖速度が遅くなるという仮説を支持している。
• ラットの肺におけるACE2レベルは年齢とともに低下し、女性で高い傾向にあり、これは高齢女性の致死率が男性より低いことと相関している。
• SARS-CoV-2モデルのスケーリングされたパラメータとスパイクたんぱく質の結合速度定数比（k_on_SARS-2/k_on_SARS ≈ 1.35）を用いて、2003年のSARSの症例致死率を予測した。
• パラメータのスケーリングにより、観察されたSARSのCFRと一致する致死率プロファイルが得られ、モデルのウイルス間適用可能性が検証された。
• モデルは、ACE2およびAng-IIレベルが、高リスク集団を特定する候補の予後マーカーである可能性を示唆している。
• 研究結果は、ARBが感染を悪化させる懸念を覆しており、ACE2レベルの上昇がウイルス拡散の減少と低い致死率に関連しているためである。