[論文レビュー] Mathematical modeling of shear-activated targeted nanoparticle drug delivery for the treatment of aortic diseases

Yonghui Qiao, Yan Wang+3 more|arXiv (Cornell University)|May 3, 2021

Electrospun Nanofibers in Biomedical Applications参考文献 23被引用数 14

ひとこと要約

本研究では、計算流体力学を用いて、大動脈狭窄症および大動脈瘤の治療を目的とした、剪断応力に応じて作動する標的型ナノ粒子薬物送達システムを提案する。狭窄部の上流にナノ粒子を担持したマイクロキャリアを注入し、異常な剪断応力度（SSR）に応じて作動させる。狭窄部では高いSSRが放出を誘発し、瘤部では低いSSRが収縮を引き起こす。この方法により、病変部の大動脈壁への標的薬物送達が可能となり、特に瘤部では拡散係数の増加が表面薬物濃度を顕著に向上させる。

ABSTRACT

The human aorta is a high-risk area for vascular diseases, which are commonly restored by thoracic endovascular aortic repair. In this paper, we report a promising shear-activated targeted nanoparticle drug delivery strategy to assist in the treatment of coarctation of the aorta and aortic aneurysm. Idealized three-dimensional geometric models of coarctation of the aorta and aortic aneurysm are designed, respectively. The unique hemodynamic environment of the diseased aorta is used to improve nanoparticle drug delivery. Micro-carriers with nanoparticle drugs would be targeting activated to release nanoparticle drugs by local abnormal shear stress rate (SSR). Coarctation of the aorta provides a high SSR hemodynamic environment, while the aortic aneurysm is exposed to low SSR. We propose a method to calculate the SSR thresholds for the diseased aorta. Results show that the upstream near-wall area of the diseased location is an ideal injection location for the micro-carriers, which could be activated by the abnormal SSR. Released nanoparticle drugs would be successfully targeted delivered to the aortic diseased wall. Besides, the high diffusivity of the micro-carriers and nanoparticle drugs has a significant impact on the surface drug concentrations of the diseased aortic walls, especially for aortic aneurysms. This study preliminary demonstrates the feasibility of shear-activated targeted nanoparticle drug delivery in the treatment of aortic diseases and provides a theoretical basis for developing the drug delivery system and novel therapy.

研究の動機と目的

• 大動脈狭窄症および大動脈瘤の治療における、剪断応力に応じて作動する標的型ナノ粒子薬物送達の実現可能性を評価すること。
• 血行動態的条件に基づき、最適なマイクロキャリア注入部位を同定すること。
• マイクロキャリアおよびナノ粒子の拡散係数が病変部の大動脈壁表面における薬物濃度に与える影響を定量すること。
• 病変部位におけるマイクロキャリア作動を引き起こすSSR閾値を計算する手法を開発すること。

提案手法

• SolidWorksを用いて、狭窄（75%狭窄）および大動脈瘤の理想化された3次元幾何モデルを構築した。
• 壁面近傍にプリズム層を含む非構造化四面体メッシュを生成し（y+ < 1）、剪断応力の高精度な解像度を確保した。
• 非ニュートン流体の粘性モデル（Carreau-Yasudaモデル）を用いて血液流れをシミュレーションし、FEniCSを用いてナビエ-ストークス方程式を解いた。
• 移流拡散方程式を用いてマイクロキャリアおよびナノ粒子の輸送をモデル化し、SSR閾値に達した際の放出を示す源項を導入した。
• 作動のためのSSR閾値を定義した：狭窄部では高いSSR（放出）、瘤部では低いSSR（収縮）。
• メッシュ独立性の検証および妥当性確認を実施し、壁剪断応力度差が2%未満であった。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 剪断応力に応じて作動するマイクロキャリアは、狭窄部および瘤部の異常なSSRに有効に反応するか？
• RQ2 病変部でのみ作動させるために、マイクロキャリアをどの部位に注入すれば最適か？
• RQ3 マイクロキャリアおよびナノ粒子の拡散係数は、大動脈壁表面における薬物濃度にどのように影響するか？
• RQ4 血行動態的環境は、SSRに応じた放出による標的薬物送達をどのように支援するか？

主な発見

• 病変部の上流壁近傍部位が、病変部でのみ作動するマイクロキャリア注入の最適部位であることが判明した。
• 狭窄部では、高い拡散係数が脈動的薬物濃度の振動を増幅させ、マイクロキャリア濃度を上昇させるとともにナノ粒子濃度を低下させた。
• 大動脈瘤部では、高い拡散係数がナノ粒子表面濃度を連続的に上昇させ、最終的な薬物送達を顕著に向上させた。
• 狭窄部では高いSSR、瘤部では低いSSRという特徴的な血行動態的環境により、疾患タイプに応じたマイクロキャリアの差別的作動が可能となった。
• 拡散係数が高いと、瘤部の表面薬物濃度が著しく上昇し、標的送達効率の向上が示された。
• 類似モデルにおける壁剪断応力度に与える影響が最小限であることを踏まえ、剛性壁仮定は妥当であるが、今後の研究では流体-構造挙動相互作用を組み込む予定である。