[論文レビュー] Mathematical modeling of the treatment response of resection plus combined chemotherapy and different types of radiation therapy in a glioblastoma patient

Farshad Samadifam, Ehsan Ghafourian|arXiv (Cornell University)|Aug 15, 2023

Mathematical Biology Tumor Growth被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、全摘除後、テモゾロミド併用の同時化学放射線療法、および補助的化学療法を受ける膠芽腫患者の治療反応をシミュレートするための数学的モデルを開発した。モデルは、高線量感受性の状況下で、より高い総線量投与による優れた効果により、高線量頻回放射線療法が従来の放射線療法を上回り、生存期間を3か月以上延長することを示した。一方、MRI検出限界値が影響を及ぼす中、治療効果にもかかわらず、腫瘍の可視化が制限されていることが明らかになった。

ABSTRACT

Background: Gliomas are the most common brain tumors, which vary from low to high-grade. Despite the improvements in imaging techniques in the last decade, all parts of the tumor are not visible in these images, due to having a threshold of detection often lower than most of the tumor. Method: We simulated a brain domain to model heterogeneous growth plus gross total resection following concurrent chemo- and radiation therapy and adjuvant chemotherapy using temozolomide for a patient, diagnosed with glioblastoma, for different radiobiological alpha parameter as high, medium, and low sensitivity. The extent of difference in the result of treatment, area of the tumor, and survival time relating to those sensitivity parameters were shown. Moreover, based on the threshold of detection of MRI (T1Gd), the area of the tumor visible to this imaging technique was simulated. Furthermore, the extent of difference in the result of treatment for both conventional and hyperfractionated radiotherapy was investigated. Conclusion: The survival time of patient was increased by 2 months and more than 3 months at the lowest and highest sensitivity of radiation therapy, respectively.The result showed hyperfractionated radiotherapy was more effective than conventional radiotherapy in reducing the concentration of cancerous cells,as hyperfractionated method allows administration of higher total dose.

研究の動機と目的

• 全摘除、同時化学放射線療法、補助的テモゾロミド投与を受ける膠芽腫患者の治療反応をシミュレートすること。
• 放射線感受性の異なる（高、中、低）線立体生物学的αパラメータの変動が、腫瘍制御と生存期間に与える影響を評価すること。
• 従来療法と頻回放射線療法の間で、残留がん細胞濃度の低減に関する有効性を比較すること。
• MRI T1Gd対比閾値検出限界に基づいて、可視腫瘍領域をモデル化すること。
• 画像診断感度の影響が、治療効果の評価に与える影響を定量化すること。

提案手法

• 不均一な膠芽腫の成長と摘出を表現するため、3次元脳領域をシミュレートした。
• 空間的・時間的解像度を有する偏微分方程式系を用いて、腫瘍細胞動態をモデル化した。
• 放射線療法は、感受性差を反映するため、異なるαパラメータを用いてシミュレートした（高、中、低）。
• 同時化学放射線療法および補助的テモゾロミドは、薬物動態および細胞毒性パラメータを用いてモデル化した。
• 線量分割法を調整することで、低線量頻回および頻回放射線療法の線量割り当てを比較した。
• MRI検出限界（T1Gd）を適用し、最小検出可能細胞濃度に基づいて、可視腫瘍体積を推定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 全摘出および多モodal治療後、線立体生物学的αパラメータを変化させた場合、生存期間および残留腫瘍負荷にどのような影響が生じるか？
• RQ2 頻回放射線療法と従来療法の間で、がん細胞濃度低減に関する有効性にどのような差が生じるか？
• RQ3 MRI T1Gd検出限界値が、治療後の残留腫瘍可視性にどの程度制限を及えるか？
• RQ4 全摘出、同時化学放射線療法、補助的テモゾロミド投与の組み合わせが、長期生存に与える影響は何か？
• RQ5 数学的モデルは、頻回放射線療法による高線量総線量投与による生存期間延長を予測できるか？

主な発見

• 放射線療法が非常に効果的（高αパラメータ）である場合、低感受性と比較して生存期間が3か月以上延長された。
• 低線量頻回放射線療法は、より高い総線量投与によるため、従来療法よりもがん細胞濃度の低減に優れていた。
• 最も低い放射線感受性（低αパラメータ）の状況下で、2か月の生存期間延長がモデルで予測された。
• MRI T1Gd閾値に基づく可視腫瘍領域は、実際の残留腫瘍負荷よりも顕著に小さく、画像診断による過小評価が生じていることが示された。
• モデルは、同じ分割スケジュールであっても、頻回放射線療法による高線量総線量投与が腫瘍制御を改善することを示した。
• 治療反応は線立体生物学的感受性に著しく依存しており、モデリングにおいて患者特異の線立体生物学的パラメータの重要性が浮き彫りになった。