[論文レビュー] Mathematical Modelling of Allergy and Specific Immunotherapy: Th1-Th2-Treg Interactions

Fridolin Groß, G Metzner+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 4, 2010

Allergic Rhinitis and Sensitization参考文献 17被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、Th1-Th2の数学的モデルに制御性T細胞（Treg）とそのサイトコイニンを組み込み、アレルゲン特異的免疫療法の成功が、維持期間の直前における高用量アレルゲン注射にかかっていることを示した。モデルは、急速かつ高用量の抗原暴露が、Tregの増殖とTh2の抑制を最も効果的に誘発することを示しており、これがラッシュプロトコルが従来のプロトコルよりも早期に治療効果を示す理由を説明している。

ABSTRACT

Regulatory T cells (Treg) have recently been identified as playing a central role in allergy and during allergen-specific immunotherapy. We have extended our previous mathematical model describing the nonlinear dynamics of Th1-Th2 regulation by including Treg cells and their major cytokines. We hypothesize that immunotherapy mainly acts on the T cell level and that the decisive process can be regarded as a dynamical phenomenon. The model consists of nonlinear differential equations which describe the proliferation and mutual suppression of different T cell subsets. The old version of the model was based upon the Th1-Th2 paradigm and is successful in describing the "Th1-Th2 switch" which was considered the decisive event during specific immunotherapy. In recent years, however, the Th1-Th2 paradigm has been questioned and therefore, we have investigated a modified model in order to account for the influence of a regulatory T cell type. We examined the extended model by means of numerical simulations and analytical methods. As the modified model is more complex, we had to develop new methods to portray its characteristics. The concept of stable manifolds of fixed points of a stroboscobic map turned out to be especially important. We found that when including regulatory T cells, our model can describe the events in allergen-specific immunotherapy more accurately. Our results suggest that the decisive effect of immunotherapy, the increased proliferation of Treg and suppression of Th2 cells, crucially depends on the administration of high dose injections right before the maintenance phase sets in. Empirical protocols could therefore be improved by optimizing this step of therapy.

研究の動機と目的

• 古典的なTh1-Th2パラダイムがアレルゲン特異的免疫療法を説明できない限界を克服するため、制御性T細胞（Treg）を組み込むこと。
• 非線形微分方程式を用いて、免疫療法中のTh1、Th2、Treg細胞間の動的相互作用をモデル化すること。
• 従来型とラッシュ型の異なる臨床プロトコルが、免疫寛容の誘導のタイミングと有効性に与える影響を調査すること。
• TregによるTh2応答の抑制が最も効果的に開始される治療の重要な段階を特定すること。
• T細胞集団のダイナミクスに基づいて、免疫療法プロトコルを最適化する理論的枠組みを提供すること。

提案手法

• Th1、Th2、Treg細胞の増殖および相互抑制を記述する非線形常微分方程式系を構築した。
• Treg細胞が産生するIL-10およびTGF-βを含むサイトコイニンフィードバックループを組み込み、Tregの免疫抑制機能をモデル化した。
• 周期的な注射プロトコルを分析し、力学系における安定な固定点を同定するためにストロボスコピック写像を適用した。
• 異なる用量上昇スケジュールを想定した従来型およびラッシュ型免疫療法プロトコルの結果を比較するために数値シミュレーションを実施した。
• 安定多様体理論などの解析的手法を用いて、長期的挙動および治療的平衡への収束を特徴付けた。
• Ruëffら（2000年）の実験データおよび治療タイミングと細胞濃度変化の臨床的観察に基づいて、モデルのパラメータをキャリブレーションした。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Treg細胞の組み込みによって、古典的Th1-Th2モデルと比較して、アレルゲン特異的免疫療法の予測されるダイナミクスはどのように変化するか？
• RQ2 高用量アレルゲン投与は、治療中にTregの増殖とTh2の抑制を誘発するために果たす役割は何か？
• RQ3 同じ維持期間を経ていても、なぜラッシュプロトコルが従来プロトコルよりも早期に治療効果を示すのか？
• RQ4 モデルは、免疫療法中に観察されたTh1/Th2比のシフトを、Tregによる調節の結果として説明できるか？
• RQ5 Treg細胞がTh2応答を支配し、抑制を開始する治療の重要なタイミングは何か？

主な発見

• モデルは、維持期間の開始時に高用量アレルゲン注射を実施することが、治療成功の決定的要因であることを示しており、これは急速なTreg増殖を誘発するからである。
• ラッシュプロトコルでは、Treg細胞がt = 5週目からTh2細胞を上回り始めるが、従来プロトコルではt = 20週目までその兆候が現れない。
• 異なる開始スケジュールであっても、両プロトコルとも維持期間中に同じ安定な周期的軌道に収束するため、最終的な結果は同一である。
• 治療中にTh1/Th2比が上昇しており、これはTh1優位へのシフトを示唆し、臨床研究で観察された「Th1-Th2シフト」の理由を説明できる可能性がある。
• モデルは、対立調節仮説を支持しており、高用量抗原暴露がTregの増殖を促進し、その結果としてTh2駆動のアレルギー応答が抑制されることを示している。
• ストロボスコピック写像と安定多様体解析の活用により、特に免疫寛容に対応する安定固定点の出現という、重要な遷移を同定できた。