[論文レビュー] Mathematical models in biology

Barbara Bori C. Mazzag|eScholarship (California Digital Library)|Jun 16, 2003

Slime Mold and Myxomycetes Research被引用数 29

ひとこと要約

本学位論文は、*Azospirillum brasilense* の好気走性、cAMPおよびカルシウムシグナリングによる成長細胞の誘導、および流体力学的せん断力下における内皮細胞の変形という、3つの主要な生物学的プロセスの数学的モデルを構築・分析する。反応拡散方程式、確率的シミュレーション、粘弾性ネットワークモデルを用いて、分子的適応と機械的性質が、勾配センシングと方向性移動をどのように強靭に実現するかを示した。主な結果として、好気走性ではバンド形成が観察され、振動する流れ下では内皮細胞の周波数依存的変形が示された。

ABSTRACT

Aerotaxis is the particular form of chemotaxis in which oxygen plays the role of both the attractant and the repellent. Aerotaxis occurs without methylation adaptation, and it leads to fast and complete aggregation toward the most favorable oxygen concentration. Biochemical pathways of aerotaxis remain largely elusive, however, aerotactic pattern formation is well documented. This allows mathematical modeling to test plausible hypotheses about the biochemical mechanisms. Our model demonstrates that assuming fast, non-methylation adaptation produces theoretical results that are consistent with experimental observations. We obtain analytical estimates for parameter values that are difficult to obtain experimentally. Chemotaxis in growth cones differs from gradient sensing in other animal cells, because growth cones can change their attractive or repulsive response to the same chemical gradient based on their internal calcium or cAMP levels. We create two models describing different aspects of growth cone guidance. One model describes the internal switch that determines the direction of movement. However, this model allows chemotaxis under certain conditions only, so a second model is created to propose a mechanism that allows growth cone guidance in any environment. Endothelial cells go through extensive morphological changes when exposed to shear stress due to blood flow. These morphological changes are thought to be at least partially the result of mechanical signals, such as deformations, transmitted to the cell structures. Our model describes an endothelial cell as a network of viscoelastic Kelvin bodies with experimentally obtained parameters. Qualitative predictions of the model agree with experiments.

研究の動機と目的

• 細菌の方向転換行動の確率的モデルを用いて、*Azospirillum brasilense* の好気走性の背後にあるメカニズムを理解すること。
• 網様体-1の勾配に対して、カルシウムおよびcAMPシグナリングダイナミクスを通じて、成長細胞が誘導サインを検出・応答する仕組みを調査すること。
• ケルビン体のシリーズおよびパラレル接続を用いた粘弾性ネットワークモデルを用いて、内皮細胞の細胞骨格力学をモデル化すること。
• 定常および周期的流れの条件下で、パラメータの変動が内皮細胞の変形および力の分布に与える影響を分析すること。
• 分子スケールのシグナリングダイナミクスと、バンド形成や方向性移動といったマクロな細胞行動との関連を明らかにすること。

提案手法

• 酸素依存の方向転換周波数に基づく細菌の好気走性の確率的モデルを構築し、解析用に無次元化した。
• 成長細胞におけるcAMPおよびカルシウムの反応拡散モデルを構築し、ゴールドベーター＝コシュランドスイッチによる適応および増幅を組み込んだ。
• ケルビン体のシリーズおよびパラレル配置を用いて、内皮細胞の細胞骨格力学を表現する粘弾性ネットワークモデルを構築した。
• 定常および周期的流れの条件下で、得られた常微分方程式系を解くために4次ルンゲ・クッタ法を用いた数値シミュレーションを実施した。
• パラメータ感度解析を実施し、粘弾性パラメータ（μ, η）が変形および力の分配に与える影響を評価した。
• MATLABコードを用いて、内皮細胞モデルにおける時間依存的変形および力の分配をシミュレートおよび可視化した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 酸素勾配は、好気走性行動下で *Azospirillum brasilense* 群においてどのように安定なバンド形成を引き起こすか？
• RQ2 カルシウム濃度は、網様体-1勾配に対する成長細胞の方向転換方向を調整する役割を果たすか？
• RQ3 内皮細胞の粘弾性特性は、定常および周期的流体力学的せん断力下での変形にどのように影響するか？
• RQ4 周期的流れ下でのピーク変形および定常状態変形の周波数依存性は何か？
• RQ5 材料パラメータを変化させた場合、粘弾性ネットワーク内での機械的力の分配はどのように変化するか？

主な発見

• 数値的シミュレーションにより、好気走性バンド形成が酸素勾配および酸素依存の方向転換周波数から生じることが確認され、空間的および時間的アッセイの両方で安定なバンドが観察された。
• モデルは、細胞質内カルシウム濃度が高い場合、高リガンド露出側に活性物質（A）の濃度が高くなると予測した。一方、カルシウム濃度が低いとこの勾配が逆転し、転換行動の説明が可能となった。
• 内皮細胞の変形は、粘性係数η₁₂に強く依存しており、周期的流れ下ではη₁₂が増加するにつれてピーク変形が増加した。
• 2体のパラレルケルビンモデルにおける定常状態変形は、ばね定数μ₀₂に対して非線形的依存を示し、中間的な値で最大変形が観察された。
• 周期的流れ下でのピーク変形は、特定周波数で最大応答を示す共鳴的挙動を示し、周波数選択的力学的感受性が示された。
• ネットワークモデルにおける力の分配係数は、μ₀₂およびη₁₂に顕著に依存しており、機械的負荷の分配が粘弾性パラメータに強く依存することが示された。