[論文レビュー] Maximum-likelihood, self-consistent side chain free energies with applications to protein molecular dynamics

John Jumper, Karl F. Freed+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 24, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、タンパク質分子動力学シミュレーション中に、簡略化された1ビーズ側鎖モデルを用いて、自己一貫的で最尤推定に基づく方法により、即座に平衡化された側鎖自由エネルギーを計算する手法を提案する。側鎖自由エネルギーを即座に平衡化されたものとみなすことにより、エネルギーの地形が滑らかになり、ボルツマン分布の高速なサンプリングが可能となり、CPU時間数ミリ秒で$χ_1$ロタマー状態を非常に高い精度で予測できる。この精度は、小規模タンパク質のデノボ折りたたみに十分な水準である。

ABSTRACT

To address the large gap between time scales that can be easily reached by molecular simulations and those required to understand protein dynamics, we propose a new methodology that computes a self-consistent approximation of the side chain free energy at every integration step. In analogy with the adiabatic Born-Oppenheimer approximation in which the nuclear dynamics are governed by the energy of the instantaneously-equilibrated electronic degrees of freedom, the protein backbone dynamics are simulated as preceding according to the dictates of the free energy of an instantaneously-equilibrated side chain potential. The side chain free energy is computed on the fly; hence, the protein backbone dynamics traverse a greatly smoothed energetic landscape, resulting in extremely rapid equilibration and sampling of the Boltzmann distribution. Because our method employs a reduced model involving single-bead side chains, we also provide a novel, maximum-likelihood method to parameterize the side chain model using input data from high resolution protein crystal structures. We demonstrate state-of-the-art accuracy for predicting $\chi_1$ rotamer states while consuming only milliseconds of CPU time. We also show that the resulting free energies of side chains is sufficiently accurate for de novo folding of some small proteins.

研究の動機と目的

• タンパク質分子動力学におけるシミュレーション時間スケールと生物学的に意味のあるダイナミクスの間のギャップを埋めること。
• 即座に平衡化された側鎖自由エネルギーを用いて、エネルギー障壁を低減し、自由エネルギー地形を滑らかにすることで、平衡化を高速化する計算的に効率的な手法を開発すること。
• 高分解像結晶構造からのデータを用いて、最大尤度法による側鎖モデルのパrameter化スキームを構築すること。
• 最小限の計算コストで$χ_1$ロタマー状態の正確な予測と小規模タンパク質のデノボ折りたたみを可能にすること。

提案手法

• 本手法は、各積分ステップにおいて、即座に平衡化されたものとみなすことで、側鎖自由エネルギーをリアルタイムで計算する。これはボルン＝オッペンハイマー近似に類似している。
• 計算コストを著しく低減するために、側鎖を簡略化された1ビーズモデルで表現する。
• 入力データとして高分解像タンパク質結晶構造を用い、最大尤度法を用いて側鎖モデルをパラメータ化する。
• バックボーンのダイナミクスは、即座に平衡化された側鎖ポテンシャルの自由エネルギーに従い、滑らかな有効ポテンシャルエネルギー表面が得られる。
• 側鎖再配置に伴うエネルギー障壁を最小限に抑えることで、ボルツマン分布の高速な平衡化とサンプリングが可能になる。
• 自己一貫的近似により、バックボディの構造変化に応じて側鎖自由エネルギーが動的に更新される。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 即座に計算される側鎖自由エネルギーは、タンパク質分子動力学シミュレーションにおける平衡化を顕著に加速できるか？
• RQ2 結晶構造からの最大尤度推定によりパラメータ化された1ビーズ側鎖モデルは、$χ_1$ロタマー状態をどれほど正確に予測できるか？
• RQ3 計算された側鎖自由エネルギーは、小規模タンパク質のデノボ折りたたみをどの程度まで支援できるか？
• RQ4 側鎖自由エネルギーの自己一貫的近似は、より滑らかで、より効率的なコンformation空間のサンプリングを可能にするか？
• RQ5 高精度な側鎖予測において、この手法の計算効率（CPU時間）はどの程度か？

主な発見

• 本手法は、シミュレーションごとに数ミリ秒のCPU時間で済ませながら、$χ_1$ロタマー状態の予測において最先端の精度を達成している。
• 即座に計算される側鎖自由エネルギーのおかげで、エネルギーの地形が著しく滑らかになり、タンパク質バックボーンの極めて高速な平衡化が実現された。
• 1ビーズ側鎖モデルの最大尤度パラメータ化により得られた自由エネルギーは、一部の小規模タンパク質のデノボ折りたたみに十分な精度を有している。
• 自己一貫的近似により、サンプリングの計算的障壁が効果的に低減され、コンformation空間の効率的な走破が可能になった。
• 本手法は高い効率性と正確性を併せ持ち、高速なサンプリングと信頼性の高い側鎖状態予測を実現している。