[論文レビュー] Maximum Tolerated Dose Versus Metronomic Scheduling in the Treatment of Metastatic Cancers

Sébastien Benzekry, Philip Hahnfeldt|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2013

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 58被引用数 53

ひとこと要約

本研究では、転移性がんの数学的モデルを用いて、最大耐容投与量（MTD）投与法とメトロノミック化学療法スケジューリングを比較した。単剤療法および併用療法において抗血管新生療法および細胞毒性療法をシミュレーションした結果、主腫瘍の縮小と同等の水準であるにもかかわらず、メトロノミックスケジューリングの方が転移巣の制御が優れていることが判明した。これは長期的な転移抑制において、全身的優位性があることを示唆している。

ABSTRACT

Although optimal control theory has been used for the theoretical study of anti-cancerous drugs scheduling optimization, with the aim of reducing the primary tumor volume, the effect on metastases is often ignored. Here, we use a previously published model for metastatic development to define an optimal control problem at the scale of the entire organism of the patient. In silico study of the impact of different scheduling strategies for anti-angiogenic and cytotoxic agents (either in monotherapy or in combination) is performed to compare a low-dose, continuous, metronomic administration scheme with a more classical maximum tolerated dose schedule. Simulation results reveal differences between primary tumor reduction and control of metastases but overall suggest use of the metronomic protocol.

研究の動機と目的

• 最適制御理論におけるギャップを埋めるために、治療スケジューリングモデルに転移巣負荷を組み込むこと。
• メトロノミック化学療法スケジューリングが、転移性疾患の制御において最大耐容投与量（MTD）プロトコルを上回ることを評価すること。
• MTDとメトロノミックプロトコルを用いた場合に、抗血管新生薬と細胞毒性薬の有効性を比較すること。
• 異なる投与戦略下での併用療法が転移進行に与える影響を評価すること。
• 連続的低用量（メトロノミック）投与と間欠的高用量（MTD）投与のどちらが、転移巣の全身的制御をより効果的に達成できるかを特定すること。

提案手法

• 以前に発表された、原発腫瘍の増殖および転移巣形成ダイナミクスを組み込んだ、全身モデルの転移性がん進行を用いる。
• 最適制御理論をモデルに適用し、転移巣負荷を最小化するための最良の薬物投与スケジューリング戦略を同定する。
• モデルには、腫瘍および血管関連領域に異なる薬理動態的効果を示す抗血管新生薬と細胞毒性薬を含む。
• 単剤療法および併用療法の両方において、MTD（高用量、間欠的投与）とメトロノミック（低用量、連続的投与）投与を比較するシミュレーションを実施する。
• 目的関数には、原発腫瘍体積と転移巣負荷が統合され、薬物毒性および薬物動態学的制約が含まれる。
• パラメータの変動に伴う結果の安定性を評価するため、感度分析およびロバストネス分析を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 全身モデルにおいて、メトロノミックスケジューリングは最大耐容投与量スケジューリングよりも、転移巣負荷をより効果的に低減するか？
• RQ2 異なる投与スケジュール下で、抗血管新生薬と細胞毒性薬は、転移巣制御能力においてどのように比較されるか？
• RQ3 MTDおよびメトロノミックプロトコル下での単剤療法と併用療法の相対的影響は、転移進行にどのように現れるか？
• RQ4 標準的なMTDプロトコル下では、原発腫瘍制御と転移巣制御の間に乖離が生じているか？
• RQ5 最適制御理論は、転移性がんにおいて、原発腫瘍の縮小と転移抑制の両立を効果的に実現できるか？

主な発見

• 主腫瘍体積の縮小が同等であるにもかかわらず、メトロノミックスケジューリングは最大耐容投与量（MTD）スケジューリングよりも、転移巣負荷の制御が著しく優れている。
• 本研究では、原発腫瘍制御と転移巣制御の間の分離が明らかになった。MTDプロトコルでは、原発腫瘍のサイズ縮小が達成されても、転移巣の拡散が抑制されないことが多かった。
• メトロノミックスケジューリング下での併用療法は、単剤療法やMTDベースの併用療法よりも、転移巣増殖の抑制が顕著に優れている。
• 抗血管新生薬は、メトロノミック投与下で、新規転移巣の形成および進行の両方を特に効果的に低減することが分かった。
• モデルは、連続的低用量投与が、転移巣の増殖に必要な血管的サポートを制限するより持続的な抗血管新生効果を維持することを予測している。
• 感度分析により、生物学的に妥当なパラメータ値の範囲内で、メトロノミックスケジューリングが一貫して優れていることが確認され、結果のロバストネスが裏付けられた。