[論文レビュー] Mechanobiological regulation of bone remodeling -- Theoretical development of a coupled systems biology-micromechanical approach

Stefan Scheiner, Peter Pivonka+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2012

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 42被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、生化学的シグナル（RANK-RANKL-OPG、TGF-β）と微小力学的ひずみエネルギー密度を統合することで、機械的負荷が骨形成および骨吸収をどのように調節するかを模擬する、統合されたシステム生物学的・微小力学的モデルを提示する。このモデルは、骨質減少症および不使用状態における骨の組成および機械的特性の定性的な変化をうまく再現し、骨の remodeling における機械的刺激と細胞活動との間の機構的関連を示している。

ABSTRACT

Bone remodeling involves the coordinated removal of bone by osteoclasts and addition of bone by osteoblasts, a process that is modulated by the prevailing mechanical environment. In this paper a fully coupled model of bone remodeling is developed, based on coupling a bone cell population model with a micromechanical homogenization scheme of bone stiffness. While the former model considers biochemical regulatory mechanisms between bone cells such as the RANK-RANKL-OPG pathway and action of TGF-β, the latter model allows for accurate upscaling of the mechanical properties of bone. Importantly, we consider bone remodeling as being controlled proportionally to the microscopic strain energy density, on the observation scale where the sensing of the mechanical loading takes place, estimated by means of continuum micromechanics-based strain concentration. This approach allows to address two fundamental questions of bone biology: (i) How do biochemical changes influence bone remodeling and so affect the composition and mechanical properties of bone? and (ii) What mechanisms are responsible for mechanoregulation of bone remodeling? Numerical studies highlight the conceptual advantage of this new approach compared to conventional phenomenological models. It is demonstrated that the proposed model is able to simulate changes of the bone constituent volume fractions that are in qualitative agreement with experimental observations for osteoporotic and disuse syndromes.

研究の動機と目的

• 機械的負荷が細胞シグナルおよび微小力学的特性を通じて骨の remodeling に与える影響を機構的につなげるモデルを開発すること。
• 従来の現象論的モデルにおける欠落を補うために、骨組織における生化学的制御と機械的スケーリングを両方組み込むこと。
• 生化学的および機械的シグナルによる骨細胞活動の変化が、骨の組成および剛性に与える影響を調査すること。
• 生物学的および機械的に整合性のあるフレームワークを用いて、骨質減少症や不使用性萎縮といった病理的骨の remodeling 状態を模擬すること。

提案手法

• 骨細胞集団モデルを用いて、RANK-RANKL-OPGおよびTGF-βシグナルを含む主要な生化学的経路を組み込んだ、破骨細胞および形成細胞の活動を模擬する。
• 骨の組織レベルにおける機械的特性を細胞レベルから上昇させるために、微小力学的均質化スキームを適用する。
• モデルは、連続体微小力学に基づくひずみ集中を介して導出された、微小スケールのひずみエネルギー密度を、主な機械的調節因子として使用する。
• 生化学的制御と機械的センシングの間の結合は、remodeling 速度が局所的なひずみエネルギー密度に比例するようにすることで実現する。
• 骨形成および骨吸収速度を調整するフィードバックループを通じて、細胞レベルの生化学的ダイナミクスと組織レベルの機械的挙動を統合する。
• 病理的状態下での骨体積分率の変化に関する実験的傾向を再現できるかを評価するために、数値シミュレーションを実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 RANK-RANKL-OPGおよびTGF-β経路における生化学的変化が、骨の remodeling や組織組成にどのように影響を与えるか？
• RQ2 微小スケールにおけるひずみエネルギー密度は、骨の remodeling を機械的に調節する役割を果たすか？
• RQ3 細胞シグナルと微小力学的均質化を統合することで、現象論的モデルに比べて骨の remodeling の予測がどのように向上するか？
• RQ4 このモデルは、骨質減少症および不使用症候群で観察される骨体積分率の定性的な変化を再現できるか？
• RQ5 細胞および組織レベルにおける骨の remodeling の機械的調節の背後にあるメカニズムは何か？

主な発見

• モデルは、骨質減少症および不使用症候群における実験的観察と定性的に整合する骨成分体積分率の変化を、うまく模擬できた。
• ひずみエネルギー密度を機械的調節因子として組み込むことで、機械的負荷が remodeling 速度に与える影響を正確に表現できるようになった。
• 生化学的制御と微小スケールでの機械的刺激のリンクを実現する点で、従来の現象論的モデルに比べて概念的な優位性を示した。
• モデルは、ひずみエネルギー密度を介して感知される機械的負荷が、骨吸収と形成のバランスを調節する中心的な役割を果たしていることを示した。
• シミュレーション結果は、機械的環境がひずみ依存的な細胞プロセスの活性化を通じて、骨の remodeling を直接調節しているという仮説を支持している。
• モデルが病理的 remodeling パatters を再現できる能力は、骨疾患および治療的介入の研究におけるその潜在的価値を示している。