[論文レビュー] Mechanosensitivity of Crawling Cells under Periodically Stretching Substrates

John J. Molina, Ryōichi Yamamoto|arXiv (Cornell University)|Jul 6, 2018

Cellular Mechanics and Interactions被引用数 1

ひとこと要約

本研究では、周期的に伸びる基板上を這う細胞の計算モデルを提示し、形状変形、アクチンネットワークの再編成、基板との結合を捉えている。このモデルは、伸張周波数と細胞タイプに応じて、実験的に観察された細胞の再配向—すなわち、伸張方向に対して垂直、平行、または斜めに整列する—を再現し、移動性および細骨格ダイナミクスにおける周波数依存性の機械的感受性を明らかにした。

ABSTRACT

The mechanosensitivity of cells, which determines how they are able to respond to mechanical signals received from their environment, is crucial for the functioning of all biological systems. However, a detailed understanding of such response is still lacking, as it involves processes occurring over a wide range of length- and time-scales. Experimentally, one of the preferred methods to investigate how crawling cells react to such stimulation is to apply cyclic stretching to the substrate to which they are attached. Studying the shape deformations and changes in motility, as well as the localization of characteristic proteins (e.g., actin or myosin) or the orientation of the actin filament network inside of the cell under stretching, has provided crucial information on their mechano-sensing abilities. In particular, cells have been shown to reorient under such perturbations, aligning at specific angles with respect to the stretching direction that depends strongly on the type of cell. We introduce a computation model for crawling cells on such periodically stretching substrates that is able to account for the complex shape deformations, the reorganization of the actin-network, and the coupling to the substrate. As in experiments, we are able to observe preferential alignment along perpendicular, parallel, or oblique angles to the stretching, depending on the frequency of stretching, as well as on the type of response exhibited by our model cells.

研究の動機と目的

• 周期的に伸びる基板からの機械的刺激を、這う細胞がどのように感知し応答するかを理解すること。
• 細胞移動における複数の長さスケールおよび時間スケールにおける機械的感受性の理解のギャップを埋めること。
• 周期的引っ張りの下で観察された実験的細胞行動、たとえば形状変形や細骨格の再編成を再現すること。
• 伸張周波数と細胞タイプが機械的刺激に対する再配向パターンに与える影響を調査すること。
• アクチンネットワークダイナミクスと基板の力学、および細胞移動を結合する予測可能なモデルを開発すること。

提案手法

• 周期的に伸びる基板上を這う細胞をシミュレートする計算モデルを開発する。
• 形状の変化とアクチンネットワークの再編成を捉えるために、能動的応力生成と細骨格の再編成を組み込む。
• 細胞と基板間の機械的結合、すなわちトログション力と基板の変形をモデル化する。
• 実験的な周期的引っ張りプロトコルを模倣するために、周波数依存性の機械的刺激を導入する。
• 外部のひずみ場への応答として、アクチンフィラメントの整列と再配向ダイナミクスをシミュレートする。
• 連続体的または連続体に類似したアプローチを用いて細骨格の力と細胞極性を表現し、大規模な変形と移動のシミュレーションを可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 周期的基板の伸びが、這う細胞の再配向にどのように影響するか？
• RQ2 伸張周波数が、伸張方向に対して細胞の好ましい整列角を決定する上で果たす役割は何か？
• RQ3 周期的ひずみ下でのアクチンネットワークダイナミクスと細骨格の再編成は、機械的感受性にどのように寄与するか？
• RQ4 計算モデルが、垂直、平行、または斜めの整列といった、実験的に観察された細胞行動をどの程度再現できるか？
• RQ5 細胞と基板間の機械的結合が、周期的荷重下での移動性と形状変形にどのように影響するか？

主な発見

• モデルは、周期的に伸びる基板上での実験的観察された細胞の再配向を成功裏に再現した。
• 細胞は、伸張周波数に応じて、特定の角度—垂直、平行、または斜めに—に好んで整列した。
• 伸張周波数が細胞整列の方向を調節しており、周波数依存性の機械的感受応答を示している。
• アクチンネットワークの再編成は、基板ひずみと動的に結合しており、細胞形状と移動方向の変化を駆動している。
• モデルは、周期的機械的刺激下での細骨格ダイナミクス、基板の力学、および細胞移動の複雑な相互作用を捉えている。
• 同じ引っ張り条件下でも、異なる細胞タイプが異なる整列好みを示し、機械的感受性における生物学的ばらつきを反映している。