[論文レビュー] Mendelian Randomization when Many Instruments are Invalid: Hierarchical Empirical Bayes Estimation

Sai Li|arXiv (Cornell University)|Jun 5, 2017

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 35被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、多様な無効な器具を扱うために、多様な効果をガウス混合事前分布でモデル化する階層的経験ベイズ推定器（MR-EB）を提案する。この手法は経験ベイズを用いて推定値を共通平均に収縮させることで、InSIDE や部分的有効性といった検証不能な仮定に依存せずに、頑健性を向上させる。シミュレーションおよびHDL/LDLコレステロールと2型糖尿病の実世界解析において優れた性能を示した。

ABSTRACT

Estimating the causal effect of an exposure on an outcome is an important task in many economical and biological studies. Mendelian randomization, in particular, uses genetic variants as instruments to estimate causal effects in epidemiological studies. However, conventional instrumental variable methods rely on some untestable assumptions, which may be violated in real problems. In this paper, we adopt a Bayesian framework and build hierarchical models to incorporate invalid effects of instruments. We introduce an empirical Bayes estimator for which some of the instruments are invalid by utilizing a Gaussian mixture prior. Theoretical performance and algorithm implementations are provided and illustrated. The reliable performance of the proposed method is demonstrated in various simulation settings and on real datasets concerning the causal effects of HDL cholesterol and LDL cholesterol on type 2 diabetes.

研究の動機と目的

• 多様な器具が多様性によって無効である場合でも、因果推論が信頼できるままに保たれるメタボリックランダム化のための方法を開発すること。
• 生物学的に不実用的とされる強い仮定（例：InSIDE や部分的有効性）を有する既存手法の仮定を緩和すること。
• 階層的モデリングによる器具間の情報共有を通じて、推定精度を向上させる統一的フレームワークを提供すること。
• 有効な器具のスパarsityが不明で、多様性効果が不均衡な状況下でも、信頼できる推定を可能にすること。

提案手法

• 器具効果の分布を表すために、ガウス混合事前分布を用いた階層ベイズモデルを採用し、有効な器具と無効な器具を区別する。
• 経験ベイズを用いて、データからハイパーパrameter（例：分散成分）を推定し、無効な器具効果が自動的にゼロに収縮するようにする。
• 計算コストと精度のバランスを取るために、MCEMアルゴリズムを用いて経験ベイズ推定値を効率的に計算する。
• 階層的構造による正則化を組み込むことで、不均衡な多様性や未知のスパarsityに対処する。
• 収縮推定器の理論的誤差バインディングを導出し、信号強度やスパarsityの変動する条件下での性能を正当化する。
• 要約統計量のGWASデータを用い、MR-baseを介して独立性と全ゲノム的有意水準（p < 5×10⁻⁸）を確保するように器具を調和化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多様性によって多くの器具が無効である場合でも、信頼できるままに保たれる頑健なメタボリックランダム化推定器を開発できるか？
• RQ2 階層的モデリングと経験ベイズ推定が、InSIDE や部分的有効性といった検証不能な仮定に依存せずに、因果効果推定をどのように改善できるか？
• RQ3 信号強度、スパarsity、不均衡な多様性の変動する条件下での、提案手法の性能はいかがなものか？
• RQ4 実世界の遺伝子データにおいて、MR-EB推定器は従来の手法（例：TSLS、Egger、IVWメジアン）と比較してどのように性能を発揮するか？

主な発見

• HDLコレステロールと2型糖尿病の事例研究において、MR-EB推定器は1mg/dLあたり-0.0312 mmol/Lの推定値を示し、Egger（-0.0345）やIVWメジアン（-0.0290）と整合的であった。
• LDLコレステロールと2型糖尿病の事例研究において、MR-EB推定器はほぼゼロの推定値-0.0038 mmol/L per mg/dLを示し、強い因果効果がないことを示唆した。一方、TSLS や IVWメジアンはより負の推定値を示した。
• MR-EB推定器は、多様性が不均衡であるか、InSIDE仮定が満たされない状況下でも、多様なシミュレーション設定において信頼性の高い性能を示した。
• 理論的誤差バインディングが導出され、推定器の収縮行動を正当化し、信号強度やスパarsityの変動する条件下での頑健性を裏付けた。
• シミュレーション研究により、無効な器具の割合が高く、多様性が不均衡な状況下でも、既存手法を上回る性能を示した。
• MR-EB手法のRコードは要請に応じて提供可能であり、再現性を確保し、遺伝疫学分野への広範な応用を可能にする。