[論文レビュー] Mesoscopic Biochemical Basis of Isogenetic Inheritance and Canalization: Stochasticity, Nonlinearity, and Emergent Landscape

Hong Qian, Hao Ge|arXiv (Cornell University)|Feb 21, 2012

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 50被引用数 8

ひとこと要約

本稿では、確率的非線形力学を用いて、相同遺伝的インヒェランスおよびキャナリゼーションの準微視的生化学的枠組みを提案する。内在的ノイズやフィードバックループによって生じる遺伝子調節およびシグナル伝達ネットワーク内の複数のアトラクタが、DNA配列の変化なしに遺伝可能な細胞状態として機能することを示している。主な貢献は、非平衡状態の出現するランドスケープに基づく一般化されたクラマースの速度理論であり、安定状態間の確率的スイッチングが、DNA配列の変化なしに頑健で遺伝可能な表現型状態を可能にすることを説明している。

ABSTRACT

Biochemical reaction systems in mesoscopic volume, under sustained environmental chemical gradient(s), can have multiple stochastic attractors. Two distinct mechanisms are known for their origins: ($a$) Stochastic single-molecule events, such as gene expression, with slow gene on-off dynamics; and ($b$) nonlinear networks with feedbacks. These two mechanisms yield different volume dependence for the sojourn time of an attractor. As in the classic Arrhenius theory for temperature dependent transition rates, a landscape perspective provides a natural framework for the system's behavior. However, due to the nonequilibrium nature of the open chemical systems, the landscape, and the attractors it represents, are all themselves {\em emergent properties} of complex, mesoscopic dynamics. In terms of the landscape, we show a generalization of Kramers' approach is possible to provide a rate theory. The emergence of attractors is a form of self-organization in the mesoscopic system; stochastic attractors in biochemical systems such as gene regulation and cellular signaling are naturally inheritable via cell division. Delbrück-Gillespie's mesoscopic reaction system theory, therefore, provides a biochemical basis for spontaneous isogenetic switching and canalization.

研究の動機と目的

• DNA配列の変化を超えた細胞分裂にわたる表現型の安定性—すなわち相同遺伝的インヒェランスの理論的基盤を確立すること。
• 準微視的生化学的系における多安定性の起源を、確率的および非線形的メカニズムに分けて明らかにすること。
• アトラクタが、頑健性と自己組織化の性質のおかげで細胞分裂を通じて遺伝可能であることを示すこと。
• 出現的ランドスケープの視点を用いて、非平衡で開放的な化学系に適応した一般化されたクラマースの速度理論を開発すること。

提案手法

• 細胞体積内の確率的生化学的ダイナミクスをモデル化するため、デルブリュック＝ギルズビーの準微視的反応系理論を用いる。
• 化学的マスター方程式とギルズビー・アルゴリズムを適用して、反応ネットワークの正確な確率的軌道をシミュレートする。
• 定常確率分布をランドスケープ関数として構築し、$ f^{ss}(x) \propto e^{-V\phi(x)} $ と表す。ここで $ \phi(x) $ は有効ポテンシャルを符号化する。
• 体積依存性を考慮した一般化されたクラマースの公式を用いて、アトラクタ間のスイッチング時間の解析的表現を導出する。
• 二種類の明確な二安定性のタイプを同定する：確率的（巨視的極限に一致しない）および非線形的（大体積極限では決定論的）。
• ランドスケープ表現を用いて、アトラクタの安定性、吸引域、遷移レートを可視化および定量する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 DNA配列の変化なしに、準微視的細胞体積内での生化学的ダイナミクスからどのように相同遺伝的インヒェランス—遺伝子配列の変化なしの表現型の安定性—が生じるのか。
• RQ2 生化学的ネットワークにおける多安定性の起源として、内在的ノイズ（確率的遺伝子スイッチング）と非線形フィードバック（決定論的二安定性）の違いは何か。
• RQ3 スイッチング時間は系の体積にどのように依存するのか。また、一般化されたクラマース理論で記述可能か。
• RQ4 細胞分裂の過程で、生化学的系のアトラクタがどのように遺伝可能な細胞状態として機能するのか。
• RQ5 出現的ランドスケープ関数は、開放的生化学的系において非平衡で自己組織化された構造としてどのように機能するのか。

主な発見

• 準微視的生化学的系の定常確率分布は、$ f^{ss}(x) \propto e^{-V\phi(x)} $ と表現可能であり、ここで $ \phi(x) $ は出現的非平衡ランドスケープを定義する。
• 二種類の明確な二安定性のタイプが存在する：確率的（巨視的極限に一致しない）および非線形的（大体積極限では決定論的）で、アトラクタの滞在時間に対する体積依存性が異なる。
• アトラクタ間のスイッチング時間は一般化されたクラマースの公式に従う：$ T_{1\rightarrow 2} \approx \frac{2\pi e^{V(\phi(x_3^*) - \phi(x_1^*))}}{w(x_3^*)\sqrt{-\phi''(x_1^*)\phi''(x_3^*)}} $ であり、体積に指数関数的に依存する。
• ランドスケープフレームワークにより、頑健性と自己組織化が説明される：系は吸引域内において自然に安定状態に落ち着く。
• 遺伝子調節およびシグナル伝達ネットワーク内のアトラクタは、その安定性と動的レジリエンスのおかげで、細胞分裂を通じて自然に遺伝可能である。
• 理論は、生化学的基盤に基づいたエピジェネティックなキャナリゼーションおよび自発的な相同遺伝的スイッチングを提供する。その根拠は、準微視的確率的非線形力学に根ざしている。