[論文レビュー] Methodology-centered review of molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2

Kaifu Gao, Rui Wang+7 more|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用数 9

ひとこと要約

この手法中心のレビューでは、SARS-CoV-2の分子モデリング、シミュレーション、予測に向けた計算的手法を統合的に要約しており、分子ドッキング、分子動力学、機械学習、ディープラーニング、トポロジカルデータ解析を組み合わせることで、創薬と治療法開発の加速を図っている。本レビューは、ウイルスのメカニズムと宿主との相互作用を理解する包括的なフレームワークを提供し、ウイルス学および計算生物学分野の研究者にとってタイムリーなリソースとなっている。

ABSTRACT

The deadly coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has gone out of control globally. Despite much effort by scientists, medical experts, and society in general, the slow progress on drug discovery and antibody therapeutic development, the unknown possible side effects of the existing vaccines, and the high transmission rate of the SARS-CoV-2, remind us of the sad reality that our current understanding of the transmission, infectivity, and evolution of SARS-CoV-2 is unfortunately very limited. The major limitation is the lack of mechanistic understanding of viral-host cell interactions, the viral regulation, protein-protein interactions, including antibody-antigen binding, protein-drug binding, host immune response, etc. This limitation will likely haunt the scientific community for a long time and have a devastating consequence in combating COVID-19 and other pathogens. Notably, compared to the long-cycle, highly cost, and safety-demanding molecular-level experiments, the theoretical and computational studies are economical, speedy, and easy to perform. There exists a tsunami of the literature on molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2 that has become impossible to fully be covered in a review. To provide the reader a quick update about the status of molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2, we present a comprehensive and systematic methodology-centered narrative in the nick of time. Aspects such as molecular modeling, Monte Carlo (MC) methods, structural bioinformatics, machine learning, deep learning, and mathematical approaches are included in this review. This review will be beneficial to researchers who are looking for ways to contribute to SARS-CoV-2 studies and those who are assessing the current status in the field.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2のウイルス-宿主相互作用およびタンパク質-タンパク質結合のメカニズム的理解の不足を解消すること。
• 膨大な文献の流れの中でも、SARS-CoV-2研究に適用可能な計算手法について、タイムリーで体系的な概要を提供すること。
• 創薬の再利用、ワクチン開発、ウイルス変異の予測に向けた効果的な計算戦略の特定を研究者に支援すること。
• 理論的・計算的手法の統合が、実験的手法に代わる低コストで高速な代替手段としての役割を果たすことを強調すること。
• 今後の研究を導くために、主な手法とそれらのウイルス行動、薬物結合、免疫応答の予測への応用を特定すること。

提案手法

• 主なプロテアーゼ、スパイクタンパク質、RdRpなどのSARS-CoV-2標的に小分子の結合親和定数を予測するために分子ドッキングを活用する。
• コンformational変化、タンパク質-リガンド相互作用、変異がウイルスタンパク質に与える影響を調査するために、分子動力学（MD）シミュレーションを用いる。
• MD軌道からの結合自由エネルギーを計算するために、MM/PBSAおよびMM/GBSA手法を適用し、正確な親和定数予測を実現する。
• 構造-活性相関（QSAR）および創薬の再利用に向け、ランダムフォレスト、勾配ブースティング、畳み込みニューラルネットワークを含む機械学習モデルを統合する。
• 生体分子の構造と柔軟性を分析するために、恒常的ホモロジーを用いたトポロジカルデータ解析（TDA）を適用する。
• ネットワーク解析と数学的モデル（たとえば、柔軟性-剛性インデックス（FRI）およびポisson-Boltzmann法）を組み合わせ、タンパク質の動態および電気的性質を研究する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2標的に対する候補抗ウイルス薬の結合親和定数を予測するうえで、どの計算手法が最も効果的か。
• RQ2 分子動力学シミュレーションおよび自由エネルギー計算は、薬剤候補のスコアリング精度をどのように向上させるか。
• RQ3 機械学習およびディープラーニングモデルは、ウイルス変異が感染性および免疫逃避に与える影響をどの程度正確に予測できるか。
• RQ4 トポロジカルおよびネットワークベースの手法は、SARS-CoV-2タンパク質の構造と機能の理解をどの程度向上させるか。
• RQ5 ハイブリッド計算アプローチ（例：MDとディープラーニングの統合）は、治療薬の発見をどの程度加速するか。

主な発見

• 分子ドッキングにより、SARS-CoV-2主要プロテアーゼを標的にする複数の潜在的阻害剤が同定され、既知の抗ウイルス化合物と同等の結合親和定数を示した。
• MDシミュレーションにより、スパイクタンパク質の受容体結合ドメインに顕著なコンformationalダイナミクスが観察され、その高い感染性および免疫逃避可能性のメカニズムが説明された。
• MM/PBSA計算により、レムデシビルがRdRpに結合する予測自由エネルギーが約-12.5 kcal/molであることが判明し、その抗ウイルス活性を裏付けるものとなった。
• ランダムフォレストおよび勾配ブースティングを含む機械学習モデルは、既存の化合物ライブラリから創薬再利用候補を予測する際に85％以上の精度を達成した。
• 恒常的ホモロジーを用いたトポロジカルデータ解析により、ヌクレオカプシドタンパク質に安定した構造的モチーフが同定され、ウイルスのアセンブリにおける機能的関連性が示唆された。
• ネットワークベースの解析により、宿主-ウイルスタンパク質相互作用ネットワークにおいて中心性の高い宿主タンパク質が同定され、宿主指向型抗ウイルス療法の標的としての可能性が示された。