[論文レビュー] Microbiome-derived bile acids contribute to elevated antigenic response and bone erosion in rheumatoid arthritis

Xiuli Su, Xiaona Li+16 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2023

Mycobacterium research and diagnosisMedicine被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、自己免疫反応および関節炎性関節リウマチ（RA）における骨破壊の主要な駆動要因として、腸内微生物叢-胆汁酸軸を同定した。RA患者を対象としたマルチオミクス解析により、Bacteroides優位の生態系の乱れが、胆汁酸加水分解酵素（BSH）および7α-ヒドロキシステロイドデヒドロナーゼ（7α-HSDH）を介して二次的胆汁酸の産生を増加させることを示した。これは抗シチル化タンパク質抗体（ACPA）レベルおよびレントゲン的骨破壊と相関しており、微生物由来胆汁酸がRA発症の潜在的媒体分子であり、治療標的である可能性を示唆している。

ABSTRACT

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, disabling and incurable autoimmune disease. It has been widely recognized that gut microbial dysbiosis is an important contributor to the pathogenesis of RA, although distinct alterations in microbiota have been associated with this disease. Yet, the metabolites that mediate the impacts of the gut microbiome on RA are less well understood. Here, with microbial profiling and non-targeted metabolomics, we revealed profound yet diverse perturbation of the gut microbiome and metabolome in RA patients in a discovery set. In the Bacteroides-dominated RA patients, differentiation of gut microbiome resulted in distinct bile acid profiles compared to healthy subjects. Predominated Bacteroides species expressing BSH and 7a-HSDH increased, leading to elevated secondary bile acid production in this subgroup of RA patients. Reduced serum fibroblast growth factor-19 and dysregulated bile acids were evidence of impaired farnesoid X receptor-mediated signaling in the patients. This gut microbiota-bile acid axis was correlated to ACPA. The patients from the validation sets demonstrated that ACPA-positive patients have more abundant bacteria expressing BSH and 7a-HSDH but less Clostridium scindens expressing 7a-dehydroxylation enzymes, together with dysregulated microbial bile acid metabolism and more severe bone erosion than ACPA-negative ones. Mediation analyses revealed putative causal relationships between the gut microbiome, bile acids, and ACPA-positive RA, supporting a potential causal effect of Bacteroides species in increasing levels of ACPA and bone erosion mediated via disturbing bile acid metabolism. These results provide insights into the role of gut dysbiosis in RA in a manifestation-specific manner, as well as the functions of bile acids in this gut-joint axis, which may be a potential intervention target for precisely controlling RA conditions.

研究の動機と目的

• 関節リウマチ（RA）発症における腸内微生物叢由来代謝産物の役割を調査すること。
• RA患者において胆汁酸代謝が変化しているか、および自己免疫反応と関節障害と関連しているかを特定すること。
• RAにおいて胆汁酸変換に関与する特定の微生物群および酵素を同定すること。
• 腸内微生物叢、胆汁酸、ACPA陽性RAとの因果関係を評価すること。
• 腸-関節軸を胆汁酸代謝に焦点を当てて標的化することでRA介入の可能性を検討すること。

提案手法

• 非標的代謝プロファイルおよび16S rRNA遺伝子シークエンシングを用いて、RA患者と健常対照群の腸内微生物叢および代謝産物をプロファイリングした。
• 胆汁酸加水分解酵素（BSH）および7α-ヒドロキシステロイドデヒドロナーゼ（7α-HSDH）をコードする遺伝子の定量を用いて、微生物の機能的潜在能力を評価した。
• フェルネイドX受容体（FXR）シグナル活性のマーカーとして、血清線維芽細胞増殖因子-19（FGF-19）レベルを測定した。
• 腸内微生物叢からACPAおよび骨破壊への因果経路を、胆汁酸代謝を介して検証するため、統計的中介分析を実施した。
• ACPA状態およびレントゲン的損傷との関連性を確認するため、独立した患者コhortで発見を検証した。
• Bacteroides優位の微生物叢に焦点を当てたサブグループ解析により、胆汁酸不均衡の原因となる特定の微生物を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 RA患者における腸内微生物の生態系の乱れは、胆汁酸代謝にどのように影響を与えるか？
• RQ2 RA患者で増強されている微生物酵素（例：BSH、7α-HSDH）は、二次的胆汁酸産生とどのように関連しているか？
• RQ3 RA患者において、血清FGF-19レベルと胆汁酸シグナル伝達との間に相関があるか？
• RQ4 腸内微生物由来胆汁酸が、RAにおけるACPA産生および骨破壊にどの程度媒介的役割を果たしているか？
• RQ5 胆汁酸代謝を介して、腸内微生物叢からACPA陽性RAへの因果経路を確立できるか？

主な発見

• Bacteroides優位の微生物叢を示すRA患者では、胆汁酸加水分解酵素（BSH）および7α-ヒドロキシステロイドデヒドロナーゼ（7α-HSDH）の発現が上昇し、二次的胆汁酸が顕著に増加していた。
• RA患者では血清線維芽細胞増殖因子-19（FGF-19）が低下しており、フェルネイドX受容体（FXR）を介した胆汁酸シグナル伝達が障害されていることが示唆された。
• ACPA陽性RA患者では、BSHおよび7α-HSDHを発現する細菌の割合が高く、7α-デヒドロキシル化酵素を産生するClostridium scindensのレベルが低かった。
• 微生物由来胆汁酸代謝の不均衡は、ACPA陽性患者において、レントゲン的骨破壊の増加と有意に相関していた。
• 中介分析により、Bacteroides種が胆汁酸代謝の変化を介してACPA上昇および骨破壊を引き起こす可能性のある因果経路が同定された。
• 腸内微生物叢-胆汁酸軸はACPA陽性RAに特異的に関連しており、RA発症における病態の病型特異的メカニズムを示唆している。