[論文レビュー] Microglial memory of early life stress, epigenetic mechanisms and susceptibility to neurodegeneration in adulthood

Paula Desplats, Ashley Gutierrez+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Neuroinflammation and Neurodegeneration Mechanisms参考文献 57被引用数 1

ひとこと要約

本稿では、早期の生活ストレスがエピジェネティック機構を通じてミクログリア記憶を誘発し、成人期の神経変性への感受性を高めると提案している。神経炎症およびミクログリアの極性化が主な駆動要因であると強調し、エピジェネティック修飾を早期のバイオマーカーとして位置づけ、発達経路を最適化するための早期介入を提唱している。

ABSTRACT

We review evidence supporting the role of early life programming in the susceptibility for adult neurodegenerative diseases while highlighting questions and proposing avenues for future research to advance our understanding of this fundamental process. The key elements of this phenomenon are chronic stress, neuroinflammation triggering microglial polarization, microglial memory and their connection to neurodegeneration. We review the mediating mechanisms which may function as early biomarkers of increased susceptibility for neurodegeneration. Can we devise novel early life-modifying interventions to steer developmental trajectories to their optimum?

研究の動機と目的

• 早期の生活ストレスが成人期の神経変性リスクを高めるようにミクログリアをプログラミングする仕組みを調査すること。
• ミクログリア記憶の背後にあるエピジェネティックメカニズムを同定し、神経炎症におけるその役割を明らかにすること。
• ミクログリアにおけるエピジェネティック変化が神経変性への感受性の早期バイオマーカーとして機能するかどうかを検討すること。
• 早期の介入が発達経路をレジリエンス指向に再プログラミングする可能性を評価すること。
• 早期のプログラミングと成人発症の神経変性疾患の間の理解のギャップを埋めること。

提案手法

• 早期の生活ストレス、ミクログリア機能、神経変性に関する前臨床的および臨床的証拠の体系的レビュー。
• 早期のストレス暴露に続くミクログリアにおけるエピジェネティック修飾（例：DNAメチル化、ヒストン修飾）の分析。
• ミクログリアの極性（M1/M2フェノタイプ）とその長期的機能的結果に関する知見の統合。
• 神経炎症マーカーが疾患感受性の早期指標としての可能性を評価すること。
• 動物モデルとヒトコhort研究を用いて、早期のストレスから成人期の病態に至る発達経路を追跡すること。
• 現在の知見を統合し、将来的な縦断的およびメカニズム的研究のための検証可能な仮説を提唱すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 早期の生活ストレスは、ミクログリアに持続的なエピジェネティック再プログラミングをどのように誘発するか？
• RQ2 ミクログリア記憶を媒介する具体的なエピジェネティックメカニズムは何か？ そして、持続的な神経炎症性フェノタイプに寄与するか？
• RQ3 ミクログリアにおけるエピジェネティック変化は、神経変性リスクの上昇を示す早期バイオマーカーとして機能できるか？
• RQ4 早期の介入は、ミクログリアのプリミングを逆転または防止し、神経変性への感受性を低下させることができるか、その程度はいかほどか？
• RQ5 ミクログリア記憶と成人期に発症する神経変性疾患との間に、因果関係は存在するか？

主な発見

• 早期の生活ストレスは、ミクログリアに持続的なエピジェネティック修飾を誘発し、成人期まで続く「プリミング」または感受性状態を引き起こす。
• ミクログリア記憶は、持続的なプロインフレーム（M1様）極性と関連し、二次的ダメージに対する感受性を高める。
• DNAメチル化やヒストン修飾の変化といったエピジェネティックメカニズムが、ストレス暴露後も長期間にわたりミクログリアの反応性を維持しているとされている。
• ミクログリアに認められる神経炎症マーカーは、神経変性疾患への感受性上昇の早期指標として機能する可能性がある。
• ミクログリア機能障害の持続性は、神経変性の結果を予防または緩和するための早期介入のための重要な期間（ウィンドウ）を示唆している。
• ミクログリア機能を再プログラミングし、疾患リスクを低減するための標的介入を発達期に行うことに強い生物学的根拠がある。