[論文レビュー] MicroRNA Interaction network in human: implications of clustered microRNA in biological pathways and genetic diseases

Sushmita Mookherjee, Mithun Sinha+3 more|arXiv (Cornell University)|Jan 27, 2009

MicroRNA in disease regulation参考文献 25被引用数 5

ひとこと要約

本研究は、miRBase v10 から得た 711 個の miRNA と 34,525 個の予測標的を用いて、ヒトの miRNA 相互作用ネットワークを構築し、クラスタ化された miRNA が特定の生物学的経路に共通して標的にする傾向を明らかにした。479 個の miRNA からなる最大連結部分グラフには、疾患関連で不活性化された miRNA の 75% 以上が含まれており、70 個の共標的 miRNA クラスタが豊富な経路と関連している。これは、個々の miRNA よりも miRNA クラスタが遺伝疾患における主要な調節因子である可能性を示唆している。

ABSTRACT

A novel group of small non-coding RNA, known as microRNA (miRNA) is predicted to regulate as high as 90% of the coding genes in human. The diversity and abundance of miRNA targets offer an enormous level of combinatorial possibilities and suggest that miRNAs and their targets form a complex regulatory network. In the present study, we analyzed 711 miRNAs and their 34, 525 predicted targets in the miRBase database which generate a complex bipartite network having numerous numbers of genes forming the hub. Genes at the hub (total 9877) are significantly over represented in genes with specific molecular functions, biological processes and biological pathways as revealed from the analysis using PANTHER. We further construct a miRNA co-target network by linking every pair of miRNAs which co-target at least one gene. The weight of the link, which is taken to be the number of co-targets of the pair of miRNAs vary widely, and we could erase several links while keeping the relevant features of the network intact. The largest connected sub-graph, thus obtained, contains 479 miRNAs. More than 75% of the miRNAs deregulated in 15 different diseases collected from published data are found to be in this largest sub graph. We further analyze this sub-graph to obtain 70 small clusters containing total 330 miRNAs of 479. We identified the biological pathways where the co-targeted genes in the clusters are significantly over- represented in comparison to that obtained with that are not co-targeted by the miRNAs in the cluster. Using published data, we identified that specific clusters of miRNAs are associated with specific diseases by altering particular pathways. We propose that instead of single miRNA, clusters of miRNA that co-targets the genes are important for the regulation of miRNA in diseases.

研究の動機と目的

• ヒトのマイクロRNAとその予測標的の複雑な調節ネットワークをマップすること。
• クラスタ化された miRNA が遺伝子および生物学的経路を共調節する役割を調査すること。
• ネットワークのトポロジーと経路の豊富さ分析を通じて、遺伝疾患に関連する機能的 miRNA クラスタを同定すること。
• miRNA クラスタが個々の miRNA よりも疾患関連遺伝子調節において中心的であるかどうかを特定すること。

提案手法

• miRBase v10 から得た 711 個の miRNA と 34,525 個の予測標的を用いて二部グラフを構築した。
• 高い接続性を示すヒューブ遺伝子（9,877 個）を同定し、PANTHER を用いて機能的豊富さを分析した。
• 少なくとも 1 つの共通標的を持つ miRNA ペair を結びつけて、共標的数で重み付けされた miRNA 共標的ネットワークを構築した。
• 構造的整合性を保ちながら低重みリンクを除去することで、479 個の miRNA からなる最大連結部分グラフを取得した。
• ゲノム上の近接性（10 kb 以内）と相同配列類似度に基づいて、479 個の miRNA を 70 グループにクラスタリングした。
• 各クラスタの共通標的について経路の豊富さ分析を実施し、過剰に表現された生物学的経路を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 miRNA クラスタが共標的する遺伝子群において、有意に豊富な生物学的経路は何か？
• RQ2 miRNA クラスタはヒトの遺伝疾患における不活性化 miRNA とどのように相関するか？
• RQ3 miRNA の共標的パターンは、遺伝子調節における機能的相同性または相乗効果をどの程度反映しているか？
• RQ4 個々の miRNA よりも miRNA クラスタが疾患関連性を予測する上でより優れた指標であるか？
• RQ5 miRNA のゲノムクラスタリングと標的遺伝子の機能的共調節の関係は何か？

主な発見

• miRNA 共標的ネットワークにおける最大連結部分グラフには 479 個の miRNA が含まれており、研究対象の全 miRNA の 67% を占める。
• 15 種の異なる疾患から得られた 156 個の実験的不活性化 miRNA の 75% 以上が、最大連結部分グラフ内に位置している。
• 70 個の異なる miRNA クラスタが同定され、最大部分グラフに含まれる 479 個の miRNA のうち 330 個が含まれており、10 kb 以内に顕著なゲノムクラスタリングが確認された。
• miRNA クラスタが共標的する遺伝子は、非共標的遺伝子と比較して特定の生物学的経路で有意に豊富である（p 値 ≤ 0.05）。
• 共標的遺伝子で豊富な経路にはがん、アポトーシス、細胞増殖関連経路が含まれており、実験的に観察された疾患関連経路と重複している。
• 特定の miRNA クラスタは共通の標的経路を通じて特定の疾患と関連しており、疾患メカニズムにおける協調的調節役割を示唆している。