[論文レビュー] Minor alleles of common SNPs quantitatively affect traits/diseases and are under both positive and negative selection

Dejian Yuan, Zuobin Zhu+22 more|arXiv (Cornell University)|Sep 12, 2012

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 39被引用数 18

ひとこと要約

本研究は、一般的なSNPのマイノルアレル（MAs）が、モデル生物およびヒトにおいて、複雑な特性および疾患に定量的に影響することを示しており、極端なMA負荷が極端な表現型と関連している。これらの発見は、最大遺伝的多様性（MGD）仮説を支持し、MAsが正の選択および負の選択の両方を受けることを示しており、大多数がほぼ中立的またはわずかに有害である可能性を示している。

ABSTRACT

A new understanding of the genetic equidistance result of Margoliash that originally inspired the neutral theory has disproven the theory’s implicit message of a forever correlation between genetic distance and time. The more complete Maximum Genetic Diversity (MGD) hypothesis is a newly proposed alternative and considers genetic diversity today to be mostly at an optimum equilibrium. To use the MGD to help solve major biomedical problems, we here asked whether extreme values in genetic diversity as represented by the amount of minor alleles (MAs) of common SNPs may represent extreme trait values and common diseases. We analyzed panels of genetic reference populations and identified the MAs in each panel and the MA fractions that each strain carried. We also analyzed 21 published GWAS datasets of human diseases and identified the MA fractions of each case or control. MA amounts in model organisms were nearly linearly linked to quantitative variations in numerous traits including life span, tumor susceptibility, anxiety, depression, learning and memory, sensitivity to alcohol, methamphetamine, cocaine, pain and anti-psychotic drugs, levels in glucose, insulin, resistin, IL17, iron, and dopamine, and two correlated traits poor reproductive fitness and strong immunity. Similarly, in Europeans or European Americans, enrichment of MAs of fast but not slow evolutionary rate was linked to autoimmune and numerous other diseases including type 2 diabetes, Parkinson’s disease, psychiatric disorders, alcohol and cocaine addictions, cancer, and less life span. Therefore, both high and low MA amounts correlated with extreme values in many traits and are hence negatively selected, indicating that most MAs may be nearly neutral or slightly deleterious due to both positive and negative selection. These results add further evidence for the MGD hypothesis and open a new avenue of inquiry into the genetic basis of complex traits/diseases.

研究の動機と目的

• 一般的なSNPにおけるマイノルアレル（MA）負荷が、極端な特性値および疾患感受性と相関するかどうかを調査すること。
• MAsが正の選択および負の選択の両方を受けるという仮説を検証し、遺伝的漂流が一定であるという中立理論の仮定に挑戦すること。
• モデル生物およびヒト集団におけるMAsが、複雑な疾患および数量的特性に果たす役割を評価すること。
• 中立理論の代替としての最大遺伝的多様性（MGD）仮説に実証的根拠を提供すること。

提案手法

• モデル生物の遺伝的リファレンスパネルを分析し、各系統におけるマイノルアレル（MA）頻度を算出し、表現型の変異と相関を検出する。
• 21件の既存のGWASデータセットを体系的に分析し、ヒト集団における疾患患者と対照群の間でのMA頻度を比較する。
• 進化的な変化速度（速い vs. 慣例的）に応じてSNPを層別化し、自己免疫疾患およびその他の複雑な疾患との差別の関連を評価する。
• 線形モデルを用いて、MA負荷と寿命、代謝マーカー、薬物感受性などの数量的特性との関係を検証する。
• ヨーロピアン系とヨーロピアンアメリカンにおけるMAの比較を通じて、タイプ2糖尿病やパーキンソン病などの疾患に対する集団特異的関連を評価する。
• 観察された遺伝的多様性およびMAsの選択のパターンを解釈するためにMGD仮説を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 一般的なSNPにおけるマイノルアレル（MA）負荷の極端な水準が、数量的特性および疾患リスクの極端な値と相関するか？
• RQ2 マイノルアレルが正の選択および負の選択の両方を受けるのか。これは、それらが厳密には中立的でないことを示唆するか？
• RQ3 SNPの進化的な変化速度が、自己免疫疾患およびその他の複雑な疾患との関連性に影響を与えるか？
• RQ4 モデル生物における多様な特性において、高もしくは低MA負荷と表現型の極端さとの一貫した関連が存在するか？
• RQ5 ヒト集団におけるMA頻度は、精神疾患、代謝疾患、神経変性疾患への感受性とどのように関連しているか？

主な発見

• モデル生物では、マイノルアレル（MA）負荷が、寿命、腫瘍感受性、不安、うつ病、学習および記憶、アルコール、メタンフェタミン、コカイン、痛み、抗精神病薬に対する感受性の変動とほぼ線形の相関関係を示した。
• ヨーロピアンおよびヨーロピアンアメリカンにおいて、急速に進化的に変化するSNPにMAが豊富に存在する場合、自己免疫疾患、タイプ2糖尿病、パーキンソン病、精神疾患、薬物使用症候群と有意に関連した。
• 高MA負荷および低MA負荷の両方が、極端な特性値と関連しており、これはMAsが負の選択を受けることを示しており、大多数がほぼ中立的またはわずかに有害である可能性を示唆している。
• 観察されたMAsの特性および疾患にわたるパターンは、現在の遺伝的多様性が進化的平衡に達していると仮定する最大遺伝的多様性（MGD）仮説を支持している。
• 遅い進化的変化速度を示すSNPでは、同様の関連は認められず、進化的速度がMAsが疾患リスクに与える機能的影響を調整していることを示している。
• これらの結果は、中立理論が分子時計が一定であると仮定するのをくつがえし、遺伝的多様性の維持をより動的なモデルで支持している。