[論文レビュー] Mixed membership analysis of genome-wide expression data

Edoardo M. Airoldi, Stephen E. Fienberg+1 more|ArXiv.org|Nov 15, 2007

Gene expression and cancer classification参考文献 17被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、SAGEデータからの隠れ遺伝子発現テーマの同定を目的として、混合メンバー構造と伝染プロセスを組み合わせた階層ベイズモデルを提案する。この手法は、共起する特徴間の依存関係を捉えることで、特徴の独立性を仮定する従来のモデルに比べて、より鋭く現実的なパラメータ推定を可能にするソフトクラスタリングを実現し、変分推論を用いる。

ABSTRACT

Learning latent expression themes that best express complex patterns in a sample is a central problem in data mining and scientific research. For example, in computational biology we seek a set of salient gene expression themes that explain a biological process, extracting them from a large pool of gene expression profiles. In this paper, we introduce probabilistic models to learn such latent themes in an unsupervised fashion. Our models capture contagion, i.e., dependence among multiple occurrences of the same feature, using a hierarchical Bayesian scheme. Contagion is a convenient analytical formalism to characterize semantic themes underlying observed feature patterns, such as biological context. We present model variants tailored to different properties of biological data, and we outline a general variational inference scheme for approximate posterior inference. We validate our methods on both simulated data and realistic high-throughput gene expression profiles via SAGE. Our results show improved predictions of gene functions over existing methods based on stronger independence assumptions, and demonstrate feasibility of a promising hierarchical Bayesian formalism for soft clustering and latent aspects analysis.

研究の動機と目的

• 特徴の独立性を仮定し、クラスタ割り当てを硬直的に扱う従来のクラスタリング手法が遺伝子発現解析において抱える制限を是正すること。
• 繰り返し発生する特徴間の依存関係を表現する「伝染」の概念を導入することで、遺伝子発現データに内在する複雑な生物学的ばらつきをモデル化すること。
• 生物学的文脈を反映する潜在的発現テーマを同定するための柔軟で教師なしのフレームワークを構築すること。
• ドメイン固有の事前分布を階層ベイズ構造に組み込むことで、推論のロバスト性を向上させること。
• シミュレーテッドデータおよび実際のマウス網膜SAGEデータを用いたモデルの妥当性評価を行い、機能予測の正確性が向上することを示すこと。

提案手法

• 各遺伝子の発現が複数の潜在的テーマの混合であるとし、ソフトクラスタリングを実現するため、ディリクレ分布に従うメンバー構造重み（θn）を用いる階層ベイズモデルを採用する。
• 繰り返し発生する特徴間の依存関係をモデル化するため、「伝染」プロセスを導入し、生物学的文脈のより豊かな表現を可能にする。
• 潜在パラメータの事後分布推定を効率的に行うために、一般化された変分推論スキームと平均場近似を採用する。
• 遺伝子発現カウントをモデル化するため、ポアソン分布およびネガティブバイノミアル分布を用い、テーマ固有のレートにハイパーパラメータを設定する。
• 固定されたクラスタ割り当てを潜在的でディリクレ分布に従うメンバー構造ベクトルに置き換えることで、PoissonLアルゴリズムを拡張する。
• 主に発現プロファイルの時間的または条件的変化を分析可能とする、発現のシリアス解析（SAGE）データを主なデータソースとして用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 特徴の独立性を仮定するモデルと比較して、混合メンバー構造と伝染プロセスを組み合わせた階層ベイズモデルは、遺伝子発現パターンの複雑さをよりよく捉えられるか。
• RQ2 伝染プロセスの導入が、SAGEデータにおける生物学的に意味のある発現テーマの同定にどのように寄与するか。
• RQ3 PoissonL やカイ二乗統計量を用いたK-meansと比較して、提案手法が遺伝子機能予測の精度をどの程度向上させるか。
• RQ4 階層構造におけるハイパーパラメータを用いることで、ドメイン固有の事前知識を効果的に統合できるか。
• RQ5 変分推論アプローチが、大規模な遺伝子発現データに対して、正確かつ計算的に実行可能な事後分布推定を提供できるか。

主な発見

• 特徴の独立性を強く仮定する従来の手法と比較して、提案手法は遺伝子機能予測の精度を向上させた。
• 伝染プロセスの導入により、生物学的経路に見られるような特徴の共発現パターンのより現実的なモデリングが可能になった。
• 変分推論は、階層モデルにおける事後分布推定をスケーラブルかつ効率的に行う手法であることが示された。
• 本モデルは、シミュレーテッドデータおよび実際のマウス網膜SAGEプロファイルの両方に対して、実行可能性と有効性を示した。
• GOアノテーションを用いた生物学的妥当性評価では、類似した機能アノテーションを持つ遺伝子が同じ潜在的テーマにクラスタリングされる傾向が確認され、生物学的関連性が裏付けられた。
• 独立性を仮定するモデルと比較して、本モデルがより鋭い推定値を生成したため、現実のデータばらつきを考慮したより良いパラメータ推定が可能であると示唆された。