[論文レビュー] MODA: MOdule Differential Analysis for weighted gene co-expression network

Dong Li, James Brown+4 more|arXiv (Cornell University)|May 16, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 5被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、重み付き遺伝子共発現ネットワークにおけるモジュール微分解析のための新規手法MODAを紹介する。この手法は、Jaccard類似度を用いて条件特異的ネットワークを比較することで、条件特異的および保存されたモジュールを同定する。WGCNAを改善するため、密度最大化によるモジュールカット高さの最適化、信頼性の高い相関推定のためのサンプル節約アプローチ、および機能豊富性解析統合により、生物学的プロセスとモジュールを結びつける。合成データおよびDaphnia magnaデータで検証された。

ABSTRACT

Gene co-expression network differential analysis is designed to help biologists understand gene expression patterns under different condition. By comparing different gene co-expression networks we may find conserved part as well as condition specific set of genes. Taking the network as a collection as modules, we use a sample-saving method to construct condition-specific gene co-expression network, and identify differentially expressed subnetworks as conserved or condition specific modules which may be associated with biological processes. We have implemented the method as an R package which establishes a pipeline from expression profile to biological explanations. The usefulness of the method is also demonstrated by synthetic data as well as Daphnia magna gene expression data under different environmental stresses.

研究の動機と目的

• 異なる条件下での生物学的に意味のあるサブネットワークを同定する伝統的な遺伝子共発現ネットワーク解析の限界を克服すること。
• 少ないサンプルサイズでの相関推定の不安定性を、条件特異的ネットワーク構築のためのサンプル節約法により克服すること。
• 個別遺伝子の微分解析からモジュールレベルの微分解析へと移行し、保存または条件特異的なサブネットワークを同定すること。
• 遺伝子発現プロファイルから機能的解釈への包括的パイプラインを提供すること、モジュール同一定義と豊富性解析を通じて。

提案手法

• 遺伝子ペア間の相関から得られるエッジ重みを用いた重み付き相関ネットワーク解析（WGCNA）を用い、すべての相関情報を保持する。
• 階層的クラスタリングにおける平均モジュール密度を最大化する新しいモジュールカット戦略を導入し、主観的なしきい値選択を置き換える。
• 限られたリPLICATEを用いた条件特異的ネットワーク構築のためのサンプル節約アプローチを適用し、相関推定の信頼性を向上させる。
• 2つのネットワーク間（1つはバックグラウンド、もう1つは特定の条件を除いたもの）のモジュール間類似度を計算するためにJaccardインデックスを用いる。
• 類似度行列の行和が小さい（バックグラウンドとの重なりが小さい）モジュールを条件特異的モジュールと定義し、行和が高い（重なりが高い）モジュールを保存モジュールと定義する。
• DAVIDを用いた機能豊富性解析を、Rウェブサービスインターフェースを介して統合し、同定されたモジュールと生物学的プロセスを結びつける。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 モジュールレベルの微分解析は、実験的条件下で保存または条件特異的な生物学的に関連するサブネットワークを同定できるか？
• RQ2 階層的クラスタリングにおけるモジュールカット高さをどのようにして客観的に決定できるか、重み付きネットワークにおけるモジュール品質を最大化するためのものか？
• RQ3 サンプル節約法は、サンプル数が少ない状況での相関推定の信頼性をどの程度向上させるか？
• RQ4 Jaccard類似度に基づくモジュール比較は、個別遺伝子の微分解析と比較して、条件特異的モジュールを同定する上でどの程度有効か？
• RQ5 提案されたパイプラインは、機能豊富性解析を通じて、同定されたモジュールを意味のある生物学的機能に関連付けるのに効果的か？

主な発見

• 本手法は、1–100、101–200、201–300の遺伝子を含むモジュールが、ネットワーク間で高く重複していることを明確に同定した。これは、これらのグループがシミュレーション設計に従って保持されたことを裏付ける。
• 301–500の遺伝子を含むモジュールは、2番目のネットワークと最小限の重なりを示し、2番目のデータセットで単一のグループに統合されたことを正しく反映していた。
• サンプル節約法により、限られたリPLICATEを用いても安定的かつ信頼性の高い相関推定が可能となり、モジュール検出のロバストネスが向上した。
• 密度最適化カット基準は、内部結合性がより高い生物学的に整合性のあるモジュールを同定する点で、主観的しきい値選択を上回った。
• 機能豊富性解析により、同定されたモジュールが関連する生物学的プロセスと正しく関連づけられ、パイプラインの生物学的解釈への有用性が示された。
• RパッケージMODAは、発現データから機能的アノテーションへの完全で再現可能なパイプラインを提供し、モジュールの可視化としきい値ベース分類を実装している。