[論文レビュー] Model-Robust Inference for Clinical Trials that Improve Precision by Stratified Randomization and Covariate Adjustment

Bingkai Wang, Ryoko Susukida+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 30, 2019

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 19被引用数 13

ひとこと要約

本稿では、臨床試験における層別化ランダム化と共変量補正を組み合わせたモデルに頑健な推定量を開発し、連続変数、二値変数、および時間至事故のアウトカムに対し、欠損データが missing at random (MAR) の条件下でも一貫性があり、漸近的に正規分布に従う推論を保証する。主な貢献は、両手法による精度向上を完全に捉えた分散推定量であり、実世界の試験では1%〜36%の分散低減が実証された。

ABSTRACT

Two commonly used methods for improving precision and power in clinical trials are stratified randomization and covariate adjustment. However, many trials do not fully capitalize on the combined precision gains from these two methods, which can lead to wasted resources in terms of sample size and trial duration. We derive consistency and asymptotic normality of model-robust estimators that combine these two methods, and show that these estimators can lead to substantial gains in precision and power. Our theorems cover a class of estimators that handle continuous, binary, and time-to-event outcomes; missing outcomes under the missing at random assumption are handled as well. For each estimator, we give a formula for a consistent variance estimator that is model-robust and that fully captures variance reductions from stratified randomization and covariate adjustment. Also, we give the first proof (to the best of our knowledge) of consistency and asymptotic normality of the Kaplan-Meier estimator under stratified randomization, and we derive its asymptotic variance. The above results also hold for the biased-coin covariate-adaptive design. We demonstrate our results using three completed, phase 3, randomized trial data sets of treatments for substance use disorder, where the variance reduction due to stratified randomization and covariate adjustment ranges from 1% to 36%.

研究の動機と目的

• 臨床試験において、層別化ランダム化と共変量補正の両方による精度向上の利点が十分に活用されていない問題に対処する。
• 任意の回帰モデルの誤指定に対しても有効な、モデルに頑健な推論手法を提供する。
• 既存の理論を、層別化ランダム化下での生存時間アウトカムにまで拡張し、この設定下で Kaplan-Meier推定量の漸近正規性を初めて証明する。
• 層別化と共変量補正の両方を考慮した一貫性があり、モデルに頑健な分散推定量を開発し、統計的検出力の向上を図る。
• 薬物使用障害治療を対象とした3件の完了済み第3相試験を用いて、本手法の実用的影響を示す。

提案手法

• 層別化ランダム化と共変量補正の下で、モデルに頑健な推定量の漸近的性質（一貫性および漸近正規性）を導出する。
• モデル誤指定に対して頑健であり、層別化と共変量補正の両方による分散低減を完全に捉えた分散推定量を提案する。
• 連続変数、二値変数、および時間至事故アウトカムに本手法を適用し、欠損データが missing at random (MAR) の条件下での処理も含む。
• バイアスコイン共変量適応的ランダム化設計に対しても結果を拡張し、代替のランダム化スキーム下でも有効性を保証する。
• 層別化ランダム化下での Kaplan-Meier推定量に対する理論的裏付けを提供し、その漸近分散の公式を導出する。
• NIDA助成金を受けた3件の第3相試験の実データを用いて手法を実装・検証し、R関数を公開する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 層別化ランダム化と共変量補正を組み合わせたモデルに頑健な推定量は、回帰モデルの誤指定下でも一貫性があり、漸近的に正規分布に従う推論を達成できるか？
• RQ2 層別化ランダム化下での Kaplan-Meier推定量の漸近分散は何か？ また、その分散を一貫的に推定する方法は？
• RQ3 実世界の臨床試験において、併用された層別化と共変量補正が分散をどの程度低減できるか？
• RQ4 分散推定において層別化を無視すると、特に生存時間アウトカムにおいて推論にどのような影響が生じるか？
• RQ5 層別化変数がデータに存在しない場合、提案された分散推定量は、第1種の誤りを制御し続けられるか？

主な発見

• 提案されたモデルに頑健な推定量は、任意の回帰モデルの誤指定下でも一貫性があり、漸近的に正規分布に従う。したがって、作業モデルが誤っていても有効な推論が保証される。
• 分散推定量は、層別化ランダム化と共変量補正の両方による精度向上を完全に捉えており、実際の試験データでは1%〜36%の分散低減が実証された。
• 層別化ランダム化下での Kaplan-Meier推定量に関して、本稿では初めて漸近正規性の証明を提供し、正しい漸近分散の公式を導出した。
• 本手法はバイアスコイン設計下でも有効であり、より広範な共変量適応的ランダム化手順への適用可能性が拡張された。
• 層別化変数がデータに存在しない場合、分散推定量は漸近的に保守的となるため、第1種の誤りを制御する。
• 推定量および分散公式を実装したR関数は公開されており、臨床試験解析における実用的導入を可能にしている。