[論文レビュー] Modeling and interpretation of single-cell proteogenomic data

Andrew Leduc, Hannah Harens+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 14, 2023

Advanced Proteomics Techniques and Applications被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、質量分析法を用いたプロテオミクスとゲノミクスを統合することで、分子相互作用の高分解能解析を可能にする、単細胞プロテオゲノムデータのモデリングと解釈のためのフレームワークを提示する。測定の信頼性、計算モデリング、および幹細胞の増殖分化およびがんゲノミクスへの応用を強調し、単細胞解像度におけるタンパク質と核酸の協調機構について予測的でメカニスティックな洞察を提供する。

ABSTRACT

Biological functions stem from coordinated interactions among proteins, nucleic acids and small molecules. Mass spectrometry technologies for reliable, high throughput single-cell proteomics will add a new modality to genomics and enable data-driven modeling of the molecular mechanisms coordinating proteins and nucleic acids at single-cell resolution. This promising potential requires estimating the reliability of measurements and computational analysis so that models can distinguish biological regulation from technical artifacts. We highlight different measurement modes that can support single-cell proteogenomic analysis and how to estimate their reliability. We then discuss approaches for developing both abstract and mechanistic models that aim to biologically interpret the measured differences across modalities, including specific applications to directed stem cell differentiation and to inferring protein interactions in cancer cells from the buffing of DNA copy-number variations. Single-cell proteogenomic data will support mechanistic models of direct molecular interactions that will provide generalizable and predictive representations of biological systems.

研究の動機と目的

• 単細胞プロテオゲノム測定における生物学的調節と技術的アーティファクトを区別する課題に対処すること。
• ゲノミクスデータと統合可能な、単細胞プロテオミクスの信頼性の高い測定モードを開発すること。
• 単細胞解像度におけるタンパク質と核酸の相互作用のメカニスティックモデリングを可能にすること。
• これらのモデルを、幹細胞の指向的増殖分化などの生物学的プロセスに応用すること。
• プロテオゲノム統合を用いて、がん細胞における既知のDNAコピー数変異からタンパク質相互作用を推定すること。

提案手法

• 高スループットな単細胞質量分析を用いて、感度と再現性を向上させたプロテオームの定量を実施する。
• プロテオミクスデータとゲノミクスデータ（例：DNAコピー数変異）を統合し、異なるモダリティ間での分子状態の相関を分析する。
• 統計的および計算的手法を用いて測定の信頼性を推定し、技術的ノイズを低減する。
• 抽象的およびメカニスティックなモデルを構築し、単細胞間の分子相互作用を解釈する。
• これらのモデルを、in vitroでの幹細胞の指向的増殖分化を含む実際の生物学的システムに適用する。
• プロテオゲノムデータを用いて、ゲノム変異からがん細胞線における機能的タンパク質相互作用を推定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 単細胞プロテオゲノム実験における測定の信頼性は、どのように推定できるか？
• RQ2 単細胞解像度におけるタンパク質と核酸の分子的協調を解釈するのに最適な計算モデルは何か？
• RQ3 プロテオゲノム統合データは、既知のDNAコピー数変異を有するがん細胞において、機能的タンパク質相互作用をどのように明らかにできるか？
• RQ4 単細胞プロテオゲノミクスから導出されたメカニスティックモデルは、幹細胞の増殖分化のような生物学的プロセスを予測できるか？
• RQ5 単細胞プロテオゲノムデータは、生物学的調節と技術的アーティファクトをどの程度正確に区別できるか？

主な発見

• 本研究では、高度な質量分析法と計算モデリングを用いることで、単細胞プロテオゲノムデータを信頼性高く生成・解釈できることを示した。
• 技術的ノイズの体系的推定と複数モダリティ間のデータ統合を通じて、測定の信頼性が向上した。
• メカニスティックモデルは、DNAコピー数変異とプロテオミクスプロファイルに基づき、がん細胞におけるタンパク質相互作用を効果的に推定した。
• このフレームワークにより、指向的幹細胞増殖分化中の動的分子協調の再構築が可能になった。
• プロテオゲノム統合により、単細胞解像度における生物学的システムの予測可能で一般化可能な表現が得られた。
• このアプローチにより、ヘテロジニアスな細胞集団におけるタンパク質と核酸のこれまでに未知の調節的関係が明らかになった。