[論文レビュー] Modeling Biphasic, Non-Sigmoidal Dose-Response Relationships: Comparison of Brain-Cousens and Cedergreen Models for a Biochemical Dataset

Venkat D. Abbaraju, Tamaraty L. Robinson+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 16, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、生物学的データセットにおける二相性でシグモイド型でない用量反応関係をフィッティングするためのBrain-CousensモデルとCedergreenモデルを比較し、両モデルがホルメシス反応を効果的に捉えられることを示した。本研究では全データセット、SASコード、およびED50、ymax、基質濃度変動下でのパラメータトレンドを含む主要パラメータの解釈を提供する。

ABSTRACT

Biphasic, non-sigmoidal dose-response relationships are frequently observed in biochemistry and pharmacology, but they are not always analyzed with appropriate statistical methods. Here, we examine curve fitting methods for "hormetic" dose-response relationships where low and high doses of an effector produce opposite responses. We provide the full dataset used for modeling, and we provide the code for analyzing the dataset in SAS using two established mathematical models of hormesis, the Brain-Cousens model and the Cedergreen model. We show how to obtain and interpret curve parameters such as the ED50 that arise from modeling, and we discuss how curve parameters might change in a predictable manner when the conditions of the dose-response assay are altered. In addition to modeling the raw dataset that we provide, we also model the dataset after applying common normalization techniques, and we indicate how this affects the parameters that are associated with the fit curves. The Brain-Cousens and Cedergreen models that we used for curve fitting were similarly effective at capturing quantitative information about the biphasic dose-response relationships.

研究の動機と目的

• 二相性でシグモイド型でない用量反応関係をフィッティングする際のBrain-CousensモデルとCedergreenモデルの性能を評価・比較すること。
• 実際の生物学的データを用いたホルメシス反応における曲線フィッティングとパラメータ解釈の包括的フレームワークを提供すること。
• 正規化手法がモデルパラメータおよびその生物学的解釈に与える影響を検討すること。
• 基底ホルメシスパラメータ（例：d、ymax、ED50）と基質濃度などの実験的条件との関係を調査すること。

提案手法

• 効果剤濃度が0.01–50 µM、基質が0.25–10 µMの生化学的データセットに、Brain-Cousensモデル（式1–5）およびCedergreenモデル（式6–10）を適用した。
• SASソフトウェアを用いて非線形回帰フィッティングを実施し、ED50、ymax、d（コントロール応答）、e（ED50の下限）などのパラメータを抽出した。
• 一般的な手法を用いた正規化を施したデータおよび元のデータの両方に対して曲線フィッティングを行い、得られたパラメータの変化を比較した。
• 基質濃度に応じたパラメータトレンド分析を実施し、一貫性および生物学的妥当性を評価した。
• グラフィカルおよび統計的手法を用いてパラメータ間の関係（例：d vs. ymax、f/a比 vs. ymax）を評価し、予測能を検証した。
• 再現可能性および分子系への広範な応用を目的として、全データセット（表A1）およびSASコードを提供した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 生物学的系における二相性でシグモイド型でない用量反応曲線のフィッティングにおいて、Brain-CousensモデルとCedergreenモデルはどのように比較されるか？
• RQ2 正規化手法はホルメシスモデルの推定パラメータにどのように影響するか？
• RQ3 基底パラメータ（例：d、ymax、ED50、f/a比）と基質濃度との関係は何か？
• RQ4 eのパラメータ値はED50とどのように関係し、生物学的に解釈可能か？
• RQ5 a、f、f/a比などのパラメータは、ホルメシス反応の大きさ（ymax）をどの程度予測できるか？

主な発見

• Brain-CousensモデルとCedergreenモデルの両方が、生化学的データセットにおける二相性用量反応関係の定量的特徴を効果的に捉えた。
• コントロール応答（d）と最大刺激応答（ymax）の間に強い正の相関が観察され、d ≤ ymaxは一貫して満たされた。
• CedergreenモデルではeがED50の2.2–5.0倍小さかったが、Brain-CousensモデルではED50の6–369倍小さく、モデル依存の顕著なばらつきが示された。
• このデータセットではf/a比とymaxの大きさとの間に信頼できる関連性は認められず、植物研究からの先行報告とは相反した。
• パラメータa、d、ED50、M、LDS、ymax、ymax%は、基質濃度の上昇に伴い一貫して増加し、予測可能なトレンドを示した。
• 正規化は一部のパラメータを固定値に設定し、トレンドを歪め、特に0.25 µM基質条件下ではホルメシス反応でないにもかかわらずその特徴が損なわれた。