[論文レビュー] Modeling coupled transcription, translation and degradation and miRNA-based regulation of this process

Alexander N. Gorban, Andreï Zinovyev+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2012

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 4被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、多様体の複雑さを克服するため、凝集状態とリボソームプール変数を用いて、結合した転写、翻訳、mRNA分解の簡略化された化学的動力学モデルを提示する。基本モデルを解析的に解き、内在的な二価性を示し、細胞増殖がなくともタンパク質合成を維持するための最小リボソーム閾値を予測する。

ABSTRACT

Protein synthesis is one of the most fundamental biological processes, which consumes a significant amount of cellular resources. Despite existence of multiple mathematical models of translation, varying in the level of mechanistical details, surprisingly, there is no basic and simple chemical kinetic model of this process, derived directly from the detailed kinetic model. One of the reasons for this is that the translation process is characterized by indefinite number of states, thanks to existence of polysomes. We bypass this difficulty by applying a trick consisting in lumping multiple states of translated mRNA into few dynamical variables and by introducing a variable describing the pool of translating ribosomes. The simplest model can be solved analytically under some assumptions. The basic and simple model can be extended, if necessary, to take into account various phenomena such as the interaction between translating ribosomes, limited amount of ribosomal units or regulation of translation by microRNA. The model can be used as a building block (translation module) for more complex models of cellular processes. We demonstrate the utility of the model in two examples. First, we determine the critical parameters of the single protein synthesis for the case when the ribosomal units are abundant. Second, we demonstrate intrinsic bi-stability in the dynamics of the ribosomal protein turnover and predict that a minimal number of ribosomes should pre-exists in a living cell to sustain its protein synthesis machinery, even in the absence of proliferation.

研究の動機と目的

• 多様体の複雑さを考慮に入れつつも、本質的なダイナミクスを捉えることのできる、転写、翻訳、mRNA分解の基本的で解析的に解ける動力学モデルの開発。
• 多様体に起因する無限状態の問題に対処するため、翻訳済みmRNA状態を凝集し、リボソームプールを追跡する。
• リボソーム-リボソーム相互作用、限定的リボソーム利用可能性、およびmiRNAに基づく調節を含むモデルの拡張。
• モデルが大規模な細胞プロセスシミュレーションにおけるモジュラー構成要素としての有効性を示すこと。
• 細胞増殖とは独立してタンパク質合成装置が維持可能となる条件の調査。

提案手法

• mRNAの複数のリボソーム結合状態を1つの動的変数に凝集して、状態空間の複雑さを低減する。
• 翻訳活動を追跡するため、翻訳中のリボソームプールを別個の変数として導入する。
• 転写、翻訳、分解の質量作用則に基づく常微分方程式系を導出する。
• 解析的解法が可能となるよう、リボソームの豊富さを仮定して基本モデルを簡略化する。
• リボソームの混雑効果、限定的リボソーム利用可能性、およびmiRNA媒介のmRNA分解を含むモデルの拡張。
• モデルを用いてダイナミクスをシミュレートし、特にリボソームタンパク質の循環に注目して安定性を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リボソームユニットが豊富な状態で、単一タンパク質合成を支配する重要なパラメータは何か？
• RQ2 リボソームの利用可能性は、タンパク質合成ダイナミクスの安定性にどのように影響するか？
• RQ3 内因性調節下で、リボソームタンパク質循環に内在的な二価性が出現可能か？
• RQ4 細胞増殖がなくともタンパク質合成を維持するための最小リボソームレベルは何か？
• RQ5 miRNAに基づく調節は、コアの転写-翻訳-分解フレームワークにどのように統合されるか？

主な発見

• リボソームが豊富であると仮定した条件下で、基本モデルは解析的に解けるため、タンパク質合成ダイナミクスの直接的分析が可能である。
• モデルはリボソームタンパク質循環における内在的な二価性を明らかにし、同じパrameterセットに対して複数の安定状態が存在することを示している。
• 細胞増殖がなくともタンパク質合成装置を維持するためには、事前に存在するリボソームの最小数が必要であると予測されている。
• モデルはリボソームの制限とリボソーム-リボソーム相互作用が翻訳効率に与える影響を適切に捉えている。
• miRNAに基づく調節の組み込みは可能であり、フレームワーク内で分解機構として統合可能である。
• モデルは、細胞プロセスのより大規模なモデル構築における堅牢で解析可能なモジュールとして機能する。