[論文レビュー] Modeling Disease Progression Trajectories from Longitudinal Observational Data

Bum Chul Kwon, Peter Achenbach+8 more|PubMed|Dec 9, 2020

Diabetes and associated disorders参考文献 21被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、1型糖尿病（T1D）における膵島自己抗体をバイオマーカーとして用い、縦断的観察データから疾患進行の異なる経路を特定するため、隠れマルコフモデル（HMM）を用いた手法を提案する。この手法は反復的HMM学習とインタラクティブ可視化を組み合わせ、自己抗体負荷の増加と臨床発症への進行を反映する生物学的に妥当な3つの経路を同定した。結果は最近の臨床ステージングモデルと整合的である。

ABSTRACT

Analyzing disease progression patterns can provide useful insights into the disease processes of many chronic conditions. These analyses may help inform recruitment for prevention trials or the development and personalization of treatments for those affected. We learn disease progression patterns using Hidden Markov Models (HMM) and distill them into distinct trajectories using visualization methods. We apply it to the domain of Type 1 Diabetes (T1D) using large longitudinal observational data from the T1DI study group. Our method discovers distinct disease progression trajectories that corroborate with recently published findings. In this paper, we describe the iterative process of developing the model. These methods may also be applied to other chronic conditions that evolve over time.

研究の動機と目的

• 縦断的観察データを用いて1型糖尿病（T1D）における疾患進行パターンの多様性をモデル化すること。
• 不規則なサンプリング、欠損値、進行速度のばらつきといった縦断的データの課題に対処すること。
• 膵島自己抗体バイオマーカーのデータから、明確で生物学的に解釈可能な疾患経路を同定すること。
• 他の慢性疾患に対しても同様の縦断的データが得られる場合に適用可能なスケーラブルでデータ駆動型の手法を開発すること。
• 臨床的解釈と経路の探索を支援するため、インタラクティブ可視化を統合すること。

提案手法

• カテゴリカルな縦断的バイオマーカーのデータ（膵島自己抗体：IAA、IA-2A、GADA）から潜在的な疾患状態を推定するために隠れマルコフモデル（HMM）を採用する。
• 3～15の状態数を変化させた複数のHMMを学習し、情報量基準とモデル適合度指標を用いて最適なモデルを選定する。
• 反復的なモデル選択を用いて、誤差が低く、複雑性が低く、データに強く適合する11状態HMMを同定する。
• インタラクティブ可視化（DPVis）を用いて、被験者ごとの状態遷移パターン、滞在時間、遷移年齢を調査する。
• 可視化をフィルタリングして個々の経路に焦点を当て、被験者間における進行タイミングと持続時間のばらつきを明らかにする。
• HMMの結果を臨床的解釈と併用し、モデルの状態を既知のT1Dステージング（例：自己抗体陽性、糖代謝異常、臨床発症）にマッピングする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 縦断的膵島自己抗体データから、1型糖尿病（T1D）における明確に区別できる疾患進行経路は何か？
• RQ2 HMMは、不規則にサンプリングされた、欠損値を含むカテゴリカルな縦断的バイオマーカーのデータを効果的にモデル化できるか？
• RQ3 インタラクティブ可視化は、個々の被験者における疾患進行タイミングや状態遷移のばらつきを効果的に明らかにできるか？
• RQ4 同定された経路は、確立されたT1Dの臨床ステージングモデルとどのように一致するか？
• RQ5 この手法は、同様の縦断的データが得られる他の慢性疾患にどの程度一般化可能か？

主な発見

• 最適なモデルとして11状態HMMが選定され、T1Dデータセットにおいて誤差率が低く、モデル適合度が高く、複雑性も低いことが確認された。
• 3つの明確な疾患進行経路が同定された：状態3～7で逐次自己抗体の獲得が見られる経路、状態8～10で早期にGADAおよびIA-2A陽性となる経路、初期に低い自己抗体レベルを示す経路。
• モデルは最近の臨床ステージング報告と整合するパターンを捉えており、逐次的な自己抗体の発現、糖代謝異常、臨床発症への進行が含まれる。
• インタラクティブ可視化により、状態遷移タイミングの顕著なばらつきが明らかになった。一部の被験者は初期状態（低い自己抗体レベル）に1年未満でとどまり、他には10年以上にわたって留まる例もあった。
• この手法は、生物学的に理解可能な集団レベルの進行パターンに複雑な縦断的データを要約できており、T1Dの既知の生物学的進行を反映している。
• このアプローチは一般化可能であり、同様の縦断的観察データとバイオマーカー進行を示す他の慢性疾患に対しても適用可能である。