[論文レビュー] Modeling glioma invasion with anisotropy- and hypoxia-triggered motility enhancement: from subcellular dynamics to macroscopic PDEs with multiple taxis

Gregor Corbin, Christian Engwer+5 more|arXiv (Cornell University)|Jun 22, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 65被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、拡散テンソル画像法（DTI）データ、組織の異方性、および低酸素状態誘発性の移動能変化を統合した多スケールのグリオーマ侵襲モデルを提案する。細胞内受容体ダイナミクスおよび細胞ストレスから巨視的PDEにまでスケーリングし、ハプトタキシス、pHタキシス、異方性誘発移動能の複数のタキシスを含むモデルは、脳組織内での腫瘍の広がりを捉え、数値シミュレーションによりpHタキシスが主導的要因であることが示された。この結果、腫瘍のグレーディングや放射線治療計画への応用が可能になる。

ABSTRACT

We deduce a model for glioma invasion making use of DTI data and accounting for the dynamics of brain tissue being actively degraded by tumor cells via excessive acidity production, but also according to the local orientation of tissue fibers. Our approach has a multiscale character: we start with a microscopic description of single cell dynamics including biochemical and/or biophysical effects of the tumor microenvironment, translated on the one hand into cell stress and corresponding forces and on the other hand into receptor binding dynamics; these lead on the mesoscopic level to kinetic equations involving transport terms w.r.t. all kinetic variables and eventually, by appropriate upscaling, to a macroscopic reaction-diffusion equation for glioma density with multiple taxis, coupled to (integro-)differential equations characterizing the evolution of acidity and macro- and mesoscopic tissue. Our approach also allows for a switch between fast and slower moving regimes, %diffusion- and drift-dominated regimes, according to the local tissue anisotropy. We perform numerical simulations to investigate the behavior of solutions w.r.t. various scenarios of tissue dynamics and the dominance of each of the tactic terms, also suggesting how the model can be used to perform a numerical necrosis-based tumor grading or support radiotherapy planning by dose painting. We also provide a discussion about alternative ways of including cell level environmental influences in such multiscale modeling approach, ultimately leading in the macroscopic limit to (multiple) taxis.

研究の動機と目的

• DTIデータから得られる患者特異的な脳微細構造を組み込んだ予測可能な多スケールグリオーマ侵襲モデルの構築を目的とする。
• 酸性度の産生と繊維の劣化を通じた腫瘍細胞による動的組織破壊を考慮することを目的とする。
• 組織の異方性と低酸素状態が、グリオーマ細胞の移動能と侵襲パターンに与える共同的影響を解明することを目的とする。
• 細胞内ダイナミクスから巨視的PDE（複数のタキシス：ハプトタキシス、pHタキシス）を厳密なスケーリングにより導出することを目的とする。
• 本モデルの臨床的応用可能性、例えば壊死に基づく腫瘍グレーディングや放射線治療におけるドーズペイントの評価を目的とする。

提案手法

• モデルは、細胞速度、位置、および細胞内ダイナミクス（受容体結合、ストレス、力）を含むキネティック輸送方程式フレームワークから出発する。
• 細胞内プロセスは、回転率および速度依存力を含む中間スケール輸送項にマッピングされる。
• 時間発展する組織および酸性度を含むモデルであり、組織の異方性はDTIデータから得られ、劣化は細胞-組織相互作用によってモデル化される。
• 双曲的および放物型のスケーリング極限を適用し、巨視的PDEを導出する。パターン形成の数値的証拠に基づき、放物型スケーリングが選択される。
• 得られた巨視的系は、グリオーマ密度の反応拡散方程式と、酸性度および組織の（積分）微分方程式を結合したものであり、複数のタキシス（マクロハプトタキシス、ミクロハプトタキシス、pHタキシス）を含む。
• 数値的シミュレーションにより、タキシス項の優位性を評価し、腫瘍グレーディングや放射線治療計画などの臨床的応用を検討する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 組織の異方性と低酸素状態が、多スケールフレームワーク内でのグリオーマ細胞移動パターンにどのように共同で影響を与えるか？
• RQ2 導出された巨視的モデルにおいて、腫瘍広がりを支配するタキシス項は、pHタキシス、マクロハプトタキシス、それともミクロハプトタキシスのいずれか？
• RQ3 本モデルは臨床的に観察されたパターン（例：偽パラサイド）を再現可能か？ また、そのようなパターン形成を支持するのは放物型スケーリングか、双曲型スケーリングか？
• RQ4 本モデルは腫瘍負荷の推定や、例えば放射線治療におけるドーズペイントを含む個別化治療計画支援にどのように利用可能か？
• RQ5 動的組織劣化の影響は、グリオーマ侵襲の進化およびその結果得られる巨視的PDE系にどのような影響を与えるか？

主な発見

• 数値的シミュレーションにより、pHタキシスがモデル内で支配的な対流的メカニズムであると示され、腫瘍フロントの進行に顕著な影響を与えることが判明した。
• 放物型スケーリング極限は、偽パラサイドのようなパターン形成行動を的確に再現できたが、双曲型極限はドリフト支配で非パターン形成の解をもたらした。
• 本モデルは、局所的な組織の異方性に応じて高速・低速移動状態の切り替えを可能とし、白質路に沿った現実的な移動を可能にする。
• 進化する組織と酸性度の統合により、時間的・空間的依存の戦略的シグナル（タキシスの誘導要因）が実現され、生物学的妥当性が向上した。
• 本モデルは壊死パターンに基づく数値的腫瘍グレーディングを可能とし、臨床的予後評価のための潜在的ツールであると示唆された。
• 本フレームワークは、中間スケールおよび巨視的項を用いて追加の生物学的要因を柔軟に組み込むことが可能であり、計算コストが著しく増大することなく実現可能である。