[論文レビュー] Modelling Breakage-Fusion-Bridge Cycles as a Stochastic Paper Folding Process

CD Greenman, SL Cooke+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 10, 2012

Algorithms and Data Compression参考文献 8被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、がんゲノムにおけるBreakage-Fusion-Bridge (BFB) サイクルを、2次元の木構造と再帰的折り畳みシーケンスを用いて、確率的ペーパーフォールディング過程としてモデル化する。構造的進化を表現するため、$n$ サイクルに対して $2^{n(n-1)/2}$ 種類の異なるBFB進化経路が導かれる。また、シーケンシングデータから折り畳み位置、コピーナンバーの増幅、進化の尤度を推定するための確率的枠組みを確立し、一次のがんサンプルにおける複雑なアンプリコンの再構成を可能にする。

ABSTRACT

Breakage-Fusion-Bridge cycles in cancer arise when a broken segment of DNA is duplicated and an end from each copy joined together. This structure then `unfolds' into a new piece of palindromic DNA. This is one mechanism responsible for the localised amplicons observed in cancer genome data. The process has parallels with paper folding sequences that arise when a piece of paper is folded several times and then unfolded. Here we adapt such methods to study the breakage-fusion-bridge structures in detail. We firstly consider discrete representations of this space with 2-d trees to demonstrate that there are 2^(n(n-1)/2) qualitatively distinct evolutions involving n breakage-fusion-bridge cycles. Secondly we consider the stochastic nature of the fold positions, to determine evolution likelihoods, and also describe how amplicons become localised. Finally we highlight these methods by inferring the evolution of breakage-fusion-bridge cycles with data from primary tissue cancer samples.

研究の動機と目的

• ペーパーフォールディングの原理を用いて、がんゲノムにおけるBreakage-Fusion-Bridge (BFB) サイクルの複雑な構造的進化をモデル化すること。
• 2次元の木構造を用いて、質的に異なる進化経路を数えるための離散的表現を構築すること。
• 折り畳み位置の確率的変動を組み込み、BFB進化の尤度を計算し、コピーナンバーの増幅を予測すること。
• 一次のがんサンプルにおける実験的コピーナンバープロファイルから、BFBサイクルの背後にある折り畳み構造と進化歴を推定すること。
• ゲノムコピーナンバー・プロファイルとBFB駆動アンプリコンにおける折り畳みパターンおよび断片切断部位の分布を結びつける数学的枠組みを確立すること。

提案手法

• 2次元の木構造を用いて、BFB進化経路の離散的空間を表現し、$n$ サイクルに対して $2^{n(n-1)/2}$ 種類の異なる進化が生じることを示す。
• 折り畳みシーケンスを原紙の折り方と類似させ、各折り目がDNAの切断と修復イベントに対応することを適用する。
• BFBプロセスをマルコフ連鎖の長さ過程 $L_n$ としてモデル化し、$P(L_n|L_{n-1}) = \frac{1}{2L_{n-1}}$（$0 \leq L_n \leq 2L_{n-1}$）を満たし、マルティンググール性 $\mathbb{E}[L_n|L_{n-1}] = L_{n-1}$ を保証する。
• BFBセグメント長の確率的進化をモデル化するため、同時確率密度 $P(L_1, \dots, L_n) = \frac{1}{2^n L \prod_{k=1}^{n-1} L_k}$ を導出する。
• 各サイクルにおける折り畳みの生存確率を再帰的に計算するための関数 $W_k(x,y) = \int_x^{2y} \frac{W_{k-1}(x,z)}{z} dz$ を導入する。
• 実験的リード深度と予測されたBFB折り畳みパターンおよび増幅レベルを結びつけるために、コピーナンバー・プロファイルと折り畳み回数ベクトル（$cn$, $fn$）を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 $n$ 個のBFBサイクルから生じる質的に異なる進化経路はいくつあるか？
• RQ2 ランダムな切断部位選択を仮定した場合、与えられたBFB折り畳み構造の確率的尤度は何か？
• RQ3 BFB駆動アンプリコンにおけるコピーナンバー増幅は、折り畳み回数および折り畳みシーケンスとどのように関係するか？
• RQ4 実験的コピーナンバーおよびリード深度データから、BFBアンプリコンの背後にある折り畳み構造を推定できるか？
• RQ5 BFBサイクルにおける最小セグメント長の分布は何か？ また、これは初期の折り畳みの生存にどのように影響するか？

主な発見

• 2次元の木構造表現の組み合わせ論的性質から、$n$ 個のBFBサイクルに対して正確に $2^{n(n-1)/2}$ 種類の質的に異なる進化経路が存在することが導かれる。
• 初期長さ $L$ から出発し、マルティンググール性 $\mathbb{E}[L_n|L_{n-1}] = L_{n-1}$ により、BFBセグメントの期待長さはサイクルにかかわらず常に $L$ のまま維持される。
• $N$ 個のBFBのうち $k^{\text{番目}}$ のものが最小長さ $x$ を持つ確率は、$M_{k,N}(x,L) = \frac{1}{2^k L} W_k(x,L) \cdot \left(1 - \sum_{i=1}^{N-k} \frac{1}{2^i} W_i(x,x) \right)$ で与えられ、前向きおよび後ろ向きの生存確率が組み合わされたものである。
• 関数 $W_k(x,y)$ は再帰的積分方程式 $W_k(x,y) = \int_x^{2y} \frac{W_{k-1}(x,z)}{z} dz$ を満たし、初期条件 $W_1(x,y) = \log(2y) - \log(x)$ を有する。これにより、折り畳み生存確率の反復的計算が可能になる。
• モデルは、BFBアンプリコンにおける最高コピーナンバー領域（例：領域II）が最大18コピーに達することを予測しており、そのうち16がBFB複製由来、2が元の染色体由来である。これは観察されたリード深度プロファイルと整合的である。
• 本モデルは、実際の一次のがんデータからBFBサイクルの折り畳み構造を成功裏に推定でき、予測された折り畳み位置が実験的に検出された切断部位およびコピーナンバー変化と一致している。