[論文レビュー] Modelling the Role of Nitric Oxide in Cerebral Autoregulation

Mark Catherall|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2014

Traumatic Brain Injury and Neurovascular Disturbances参考文献 11被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、脳動脈路における一酸化窒素（NO）シグナリングと筋原性反応を統合した新しい数学的モデルを構築し、脳自己調節におけるそれらの役割を調査した。モデルは、NOが血管の基本的半径を決定する上で極めて重要である一方で、動脈血圧変化への動的応答においては無視できるほど小さい役割を果たすことを示した。一方、血管平滑筋細胞内のカルシウム動態が、システムの安定性および血管運動の主たる決定要因であることが判明した。

ABSTRACT

Malfunction of the system which regulates the bloodflow in the brain is a major cause of stroke and dementia, costing many lives and many billions of pounds each year in the UK alone. This regulatory system, known as <em>cerebral autoregulation</em>, has been the subject of much experimental and mathematical investigation yet our understanding of it is still quite limited. One area in which our understanding is particularly lacking is that of the role of nitric oxide, understood to be a potent vasodilator. The interactions of nitric oxide with the better understood myogenic response remain un-modelled and poorly understood. In this thesis we present a novel model of the arteriolar control mechanism, comprising a mixture of well-established and new models of individual processes, brought together for the first time. We show that this model is capable of reproducing experimentally observed behaviour very closely and go on to investigate its stability in the context of the vasculature of the whole brain. In conclusion we find that nitric oxide, although it plays a central role in determining equilibrium vessel radius, is unimportant to the dynamics of the system and its responses to variation in arterial blood pressure. We also find that the stability of the system is very sensitive to the dynamics of Ca²⁺ within the muscle cell, and that self-sustaining Ca<em>2+</em> waves are not necessary to cause whole-vessel radius oscillations consistent with vasomotion.

研究の動機と目的

• 脳自己調節における一酸化窒素（NO）の未解決な役割、特に筋原性反応との相互作用を解明すること。
• 動脈路におけるNOシグナリング、カルシウム動態、機械的フィードバックを統合した包括的な数学的モデルの構築。
• NOが動的調節に不可欠であるのか、それとも単に平衡状態の血管半径を決定するだけであるのかを検証すること。
• 自発的血管運動の背後にあるメカニズムと、協調的なカルシウム波の必要性を調査すること。
• 異なる血行動態的条件下における自己調節システムの安定性および動的挙動を評価すること。

提案手法

• 既存のサブモデルと新規サブモデルを組み合わせた多要素モデルを構築：NO産生、cGMPシグナリング、4状態カルシウムキネティクス、および機械的血管壁動態。
• 全脳血行動態フレームワークに動脈路モデルを統合し、システムの安定性および血流制御を評価。
• 定常状態および動的シミュレーションを用いて、血流速度および圧力応答に関する実験データと照合してモデル挙動を検証。
• パrameterの変動がシステム動態に与える影響を評価するための新規感度分析手法を適用し、特にカルシウム時間定数に注目。
• 固有値および周波数領域手法を用いた安定性解析により、極限循環（limit-cycle oscillations）を引き起こす条件を同定。
• 頭蓋内コンプライアンスおよび血流慣性が、事前のカルシウム波を必要とせずに自発的血管運動を可能にする役割を調査。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 一酸化窒素（NO）とカルシウム動態のうち、どちらが脳血流の動的調節により寄与しているか？
• RQ2 脳動脈路における血管運動を開始するために、全細胞を貫いたカルシウム波の協調的伝播が不可欠であるか？
• RQ3 NOシグナリングの組み込みが、自己調節システムの安定性および応答特性にどのように影響するか？
• RQ4 eNOS阻害とフェニルエフリン刺激下で実験的に観察されたABP-CBFV相関を、モデルが再現できるか？
• RQ5 事前のカルシウム波がない状態で、自発的血管運動の発生を決定づける主要なシステムパラメータは何か？

主な発見

• 一酸化窒素（NO）は、脳動脈路の平衡状態での血管半径を決定する上で支配的役割を果たすが、動脈血圧変化への動的応答にはほとんど影響しない。
• 自己調節システムの安定性および動的挙動は、NOシグナリングではなく、細胞内カルシウム（Ca2+）動態の時間定数に強く依存している。
• 自発的血管運動は、筋原性反応の機械的および生化学的成分間のフィードバックによって生じ、自己持続的カルシウム波を必要としない。
• モデルは、eNOS阻害およびフェニルエフリン刺激下で実験的に観察されたABP-CBFV相関を再現でき、両条件間に差がない理由を説明できる。
• カルシウム依存性ミオシンリン酸化の4状態キネティクスモデルは、cGMP（NOの下流）がカルシウム濃度の中程度の範囲でのみ収縮能を調節できることを示し、高濃度[Ca2+]では効果がなくなることを示している。
• モデルは、eNOS阻害とフェニルエフリン刺激が、異なるメカニズムを経て同じ運転点にシステムをシフトさせることで、類似した血行動態的結果をもたらす可能性を示唆している。