[論文レビュー] Molecular docking and binding mode analysis of selected FDA approved drugs against COVID-19 selected key protein targets: An effort towards drug repurposing to identify the combination therapy to combat COVID-19

Atanu Barik, Geeta Rai+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 14, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 17被引用数 9

ひとこと要約

本研究では、分子ドッキングを用いて、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レムデスビル、アリビドールという4種のFDA承認薬がSARS-CoV-2の主要標的にする（ACE2、RdRp/NSP12、NSP16）タンパク質に対する結合親和性を調査した。薬物-タンパク質相互作用に関与する重要なアミノ酸残基を同定し、COVID-19治療における併用療法の可能性を裏付けるものである。

ABSTRACT

The emergence of COVID-19 has severely compromised the arsenal of antiviral and antibiotic drugs. Drug discovery is a multistep process with a high failure rate, high cost and it takes approximately 10-12 years for the development of new molecules into the clinical candidate. On the other side, drug repurposing also called old drugs for new uses, is an attractive alternative approach for a new application of marketed FDA approved or investigational drugs. In the current pandemic situation raised due to COVID-19, repurposing of existing FDA approved drugs are emerging as the first line of the treatment. The causative viral agent of this highly contagious disease and acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) shares high nucleotide similarity. Therefore, many existing viral targets are structurally expected to be similar to SARS-CoV and likely to be inhibited by the same compounds. Here, we selected three viral key proteins based on their vital role in viral life cycle: ACE2 (helps in entry into the human host), viral nonstructural proteins RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) NSP12, and NSP16 which helps in replication, and viral latency (invasion from immunity). The FDA approved drugs chloroquine (CQ), hydroxychloroquine (HCQ), remdesivir (RDV) and arbidol (ABD) are emerging as promising agents to combat COVID-19. Our hypothesis behind the docking studies is to determine the binding affinities of these drugs and identify the key amino acid residues playing a key role in their mechanism of action. The docking studies were carried out through Autodock and online COVID-19 docking server. Further studies on a broad range of FDA approved drugs including few more protein targets, molecular dynamics studies, in-vitro and in-vivo biological evaluation are required to identify the combination therapy targeting various stages of the viral life cycle.

研究の動機と目的

• パンデミック期における薬物再利用を加速するために、FDA承認薬がSARS-CoV-2の重要なタンパク質に対して示す結合親和性を評価すること。
• 潜在的な抗ウイルス効果のメカニズム的洞察を得るため、薬物-タンパク質相互作用に関与する重要なアミノ酸残基を同定すること。
• ウイルス生活環の複数の段階を標的にすることで、併用療法の開発を支援すること。
• 再利用可能な薬剤のさらなる実験的検証のための計算的基盤を提供すること。
• SARS-CoVとSARS-CoV-2の構造的類似性を活用して、合理的な薬剤選定を行うこと。

提案手法

• AutoDockおよびオンラインのCOVID-19ドッキングサーバーを用いて、結合モードと親和性を予測する分子ドッキングを実施した。
• 3つの主要なウイルス標的を選定した：ACE2（ウイルス侵入）、NSP12（RNA依存性RNAポリメラーゼ）、NSP16（免疫回避）。
• 臨床的関心が高まっていることから、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レムデスビル、アリビドールの4種のFDA承認薬を対象とした。
• 結合相互作用を分析し、薬物結合および安定性に関与する重要なアミノ酸残基を同定した。
• 強い結合親和性と望ましい結合モードを示す薬剤を優先するための計算手法を用いた。
• 有望な薬剤の組み合わせについて、今後のin-vitroおよびin-vivo検証のためのフレームワークを提案した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2のウイルス侵入および複製に関与する主要タンパク質に対して、どのFDA承認薬が強い結合親和性を示すか？
• RQ2 選択された薬剤とウイルス標的との間の結合相互作用に関与する重要なアミノ酸残基は何か？
• RQ3 再利用可能な薬剤の予測された結合モードは、ACE2、NSP12、NSP16という異なるウイルス標的にてどのように比較されるか？
• RQ4 計算ドッキングは、ウイルス生活環の複数の段階を標的にする併用療法のための有望候補を同定できるか？
• RQ5 構造的および結合解析に基づいて、これらの薬剤がSARS-CoV-2を阻害する可能性は何か？

主な発見

• クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レムデスビル、アリビドールは、選択されたSARS-CoV-2標的に好ましい結合親和性を示し、阻害効果の可能性を示唆した。
• ACE2、NSP12、NSP16における重要なアミノ酸残基が薬物結合に不可欠であることが同定され、作用メカニズムの洞察が得られた。
• レムデスビルはNSP12（RdRp）に対して強い結合親和性を示し、RNAウイルスに対して既知の抗ウイルス活性を裏付けるものであった。
• アリビドールはACE2およびNSP16に顕著な結合を示し、ウイルス侵入阻害と免疫回避回避の二重的役割を果たす可能性があることが示唆された。
• クロロキンおよびヒドロキシクロロキンは、複数の標的と安定した相互作用を示したが、レムデスビルに比べて結合親和性は低かった。
• 本研究は、併用療法のシナリオにおいて、これらの薬剤をin-vitroおよびin-vivo検証の優先順位を付けるための計算的根拠を提供した。