[論文レビュー] Molecular Systems with Infinite and Finite Degrees of Freedom. Part II: Deterministic Dynamics and Examples

Luca Sbano, Markus Kirkilionis|ArXiv.org|Feb 28, 2008

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 18被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、有限および無限の自由度を有する確率的分子系から、連続極限および断熱近似を用いて、数学的に厳密な定式化により決定論的巨視的ダイナミクスを導出する枠組みを構築する。反応速度定数のスケーリングに基づき、マクロスケールの時間スケール分離に依存せず、分子マシンを支配するマコフ連鎖の不変測度に依存する平均化ダイナミクスを導出し、酵素様動態（Michaelis-Menten式およびHill式）を導出する。

ABSTRACT

In this paper we consider deterministic limits of molecular stochastic systems with finite and infinite degrees of freedom. The method to obtain the deterministic vector field is based on the continuum limit of such microscopic systems which has been derived in [11]. With the aid of the theory we finally develop a new approach for molecular systems that describe typical enzyme kinetics or other interactions between molecular machines like genetic elements and smaller communicating molecules. In contrast to the literature on enzyme kinetics the resulting deterministic functional responses are not derived by time-scale arguments on the macroscopic level, but are a result of time scaling transition rates on the discrete microscopic level. We present several examples of common functional responses found in the literature, like Michaelis-Menten and Hill equation. We finally give examples of more complex but typical macro-molecular machinery.

研究の動機と目的

• 有限（高分子）および無限（小サイズのシグナル分子）の自由度を有する確率的分子系から、決定論的ダイナミクスを体系的に導出する手法を確立すること。
• マクロスケールの仮定に代えて、時間スケーリングされた遷移レートからの導出により、古典的酵素動態の微視的基盤を提供すること。具体的には、Michaelis-Menten式やHill式のような機能的応答を微視的レートスケーリングから導出すること。
• 分子マシンを離散的マコフ連鎖で、小分子を連続的ダイナミクスで記述することにより、イオンチャネルや遺伝子調節因子のような複雑な分子マシンをモデリングすること。
• マクロ分子のコピー数が少ない系におけるノイズ効果を、決定論的極限をとる前段階で微視的確率的性質を組み込むことにより、体系的に分析可能にする。
• 空間的に分布する系への拡張を可能にする基盤を整える一方で、マクロ分子マシンの離散的性質を保持すること。

提案手法

• 有限状態の分子マシン（σ ∈ Σ）と無限状態の小分子（n ∈ ℕ^N）を有する系に対して、差分作用素およびマコフ連鎖生成子を用いたハイブリッドマスターエンジン（ME）を定式化する。
• MEに連続極限を適用し、時間スケールの分離を表す小媒介パラメータεを含むFokker-Planck方程式（FPE）に変換する。
• ε → 0における漸近展開を用いた断熱近似を適用し、マコフ連鎖の不変測度の上での平均化により、一次近似として決定論的ダイナミクス（ODE系）を導出する。
• 平均ダイナミクスを、各状態σにおける不変測度μσ(x)をフラックス関数A_i^(σ)(x)で重み付けた凸結合として表現し、濃度x_iの決定論的ODE系を導出する。
• マクロスケールの機能的応答を生成するために、微視的遷移レートに時間スケーリングを施す手続きを導入し、恣意的な時間スケール分離仮定に依存しない。
• 本フレームワークを酵素動態およびマルチコンパートメント系に適用し、マルチチェーンマコフ過程における積型不変測度から、結合ダイナミクスがどのように生じるかを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 有限および無限の自由度を有する確率的分子系から、決定論的ダイナミクスを数学的に厳密に導出する方法は何か？
• RQ2 Michaelis-MentenおよびHill動態といった古典的酵素動態は、マクロスケールの時間スケール仮定に依存せず、微視的遷移レートのスケーリングから導出可能か？
• RQ3 有限状態のマコフ連鎖が支配する分子マシンの不変測度が、得られる決定論的巨視的ダイナミクスにどのように影響を与えるか？
• RQ4 複数の分子マシン（例：マルチコンパートメント系）の結合が、シグナル分子の機能的応答に及ぼす影響は何か？
• RQ5 本フレームワークを用いて、ノイズおよび非平衡効果をマクロスケールのモデルに体系的に組み込む方法は何か？

主な発見

• 決定論的極限は、小分子濃度のダイナミクスが、分子マシンのマコフ連鎖の不変測度の上での平均化により記述されるODE系として得られる。
• Michaelis-MentenおよびHill型動態は、マクロスケールの仮定に依存せず、微視的遷移レートの時間スケーリングの結果として自然に導出される。
• 2つの独立した分子マシン（例：O_pおよびO_q）を有する系では、シグナル分子Xの生成速度は、飽和関数の和として与えられる： ẋ = -δ_X x + γ_p (k_p a_p / (h_p + k_p a_p)) + γ_q (k_q a_q / (h_q + k_q a_q))。
• Xの生成が2つの分子マシンの同時状態に依存する場合（例：γ_i ≠ γ_k）、ダイナミクスはa_pおよびa_qの独立関数に分解できず、シグナル伝達の結合性が示される。
• マコフ連鎖が独立な連鎖の積である場合には、寄与が分離可能となり、得られるダイナミクスにおけるモularity（モジュール性）が保たれる。
• 本手法は、遺伝子回路やイオンチャネルを含む複雑な分子マシンを、明示的な微視的仮定に基づき統一的かつ数学的に根拠のある方法でモデリング可能である。