[論文レビュー] Multi-bit information storage by multisite phosphorylation

Matthew Thomson, Jeremy Gunawardena|ArXiv.org|Jun 26, 2007

DNA and Biological Computing参考文献 53被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、多部位リン酸化系が、多安定性を通じて複数ビットの情報を記憶できることを示している。n個のリン酸化部位に対して、最大で⌊(n+2)/2⌋個の異なる安定状態を有する。著者らは、明示的なフィードバックを含まない分配的かつ逐次的なリン酸化・脱リン酸化サイクルを分析し、特に基質が過剰に存在し、触媒効率が低・高の間で交互に変化する生理的条件下で、多安定性が優勢となり、少なくともlog₂⌊(n+2)/2⌋ビットの情報記憶容量を実現できることを示した。

ABSTRACT

Cells store information in DNA and in stable programs of gene expression, which thereby implement forms of long-term cellular memory. Cells must also possess short-term forms of information storage, implemented post-translationally, to transduce and interpret external signals. CaMKII, for instance, is thought to implement a one-bit (bistable) short-term memory required for learning at post-synaptic densities. Here we show by mathematical analysis that multisite protein phosphorylation, which is ubiquitous in all eukaryotic signalling pathways, exhibits multistability for which the maximal number of steady states increases with the number of sites. If there are n sites, the maximal information storage capacity is at least log_2 (n+2)/2 bits when n is even and log_2 (n+1)/2 bits when n is odd. Furthermore, when substrate is in excess, enzyme saturation together with an alternating low/high pattern in the site-specific relative catalytic efficiencies, enriches for multistability. That is, within physiologically plausible ranges for parameters, multistability becomes more likely than monostability. We discuss the experimental challenges in pursuing these predictions and in determining the biological role of short-term information storage.

研究の動機と目的

• 多部位リン酸化系が明示的なフィードバックループなしに複数ビットの情報記憶を可能にするかを調査すること。
• このような系が単安定性ではなく多安定性を示す条件を特定すること。
• 酵素の飽和や、交互に変化する触媒効率といったパラメータ領域が、生理的に妥当な範囲内で多安定性を促進するかを同定すること。
• 多部位リン酸化ネットワークにおける安定状態の数を予測する数学的枠組みを確立すること。
• 翻訳後修飾による多ビット記憶の生物学的意義が、細胞シグナリングおよび神経系可塑性において果たす役割を探索すること。

提案手法

• 明示的な正のフィードバックを含まない、n部位における分配的かつ逐次的なリン酸化および脱リン酸化の数学的モデルを構築した。
• 得られた質量作用速度論的系の定常状態解析を用いて、複数の安定状態が存在するための条件を導出した。
• ステディステート多項式の正の根の数を特定するため、シュールの定理（Sturm’s Theorem）を適用した。この根の数が安定状態の数に相当する。
• 任意の数の安定状態を達成できるように、反応速度定数を帰納的に構築することで、情報容量の理論的上限を証明した。
• little b計算フレームワークを用いた数値シミュレーションにより、解析的予測の妥当性を検証し、動的挙動を探索した。
• パラメータ空間を探索し、特に基質の過剰、酵素の飽和、および交互に変化する部位特異的触媒効率といった条件が、多安定性を単安定性よりも優位にすることを同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多部位リン酸化系は多安定性を示し、1ビットを超える情報記憶を可能にするか？
• RQ2 このような系に多安定性が現れるために必要な最小限の生化学的要件（例：酵素の飽和、触媒効率のパターン）は何か？
• RQ3 リン酸化部位の数と、最大安定状態数（ならびに情報記憶容量）との関係は何か？
• RQ4 生物学的に現実的なパラメータ値のもとで、多安定性は単安定性よりも起こりやすいか？
• RQ5 キナーゼまたはホスファターゼの活性を調整することで、異なる安定状態の間を切り替えられ、プログラマブルな記憶が可能か？

主な発見

• n部位を有する多部位リン酸化系における最大安定状態数は、少なくとも⌊(n+2)/2⌋であり、理論的情報記憶容量は少なくともlog₂⌊(n+2)/2⌋ビットに相当する。
• 基質が過剰に存在し、酵素が飽和状態にあり、部位特異的触媒効率が低・高のパターンで交互に変化する場合、生理的パラメータ範囲内で多安定性が単安定性よりも起こりやすくなる。
• キナーゼまたはホスファターゼの活性を調整することで、異なる安定状態の間を切り替えられ、記憶された情報を動的に制御できる。
• 数学的解析により、明示的なフィードバックループがなくても、分配的かつ逐次的修飾動力学に依存するだけで多安定性が可能であることが証明された。
• 多安定性の条件は非常に複雑であり、nが大きくなるとシュールの定理の条件の複雑さが増すため、大規模なnでは解析的に計算することが現実的でない。
• 数値シミュレーションにより、系が複数の安定状態を達成でき、オールオアナッシング応答を示すことが確認され、多ビット記憶メカニズムと整合的であった。