[論文レビュー] Multi-cancer molecular signatures and their interrelationships

Wei‐Yi Cheng, Tai-Hsien Ou Yang+4 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2013

Epigenetics and DNA Methylation参考文献 26被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、12種の癌タイプにまたがるThe Cancer Genome Atlas（TCGA）pancancer12データセットに対して、データマイニングアルゴリズムを適用することで、mRNA、microRNA、DNAメチル化、タンパク質活性の4つの分子層にまたがる18のパニックン癌分子サインチャを同定した。主な貢献は、既知のはっきりした特徴（例：ミトーシス染色体不安定性（CIN）、間葉性移行（MES）、免疫細胞の遊走（LYM））に加え、新規のサインチャ（例：血管新生（END）やアマルフィコン関連アトラクタ）を含む、保存された分子パターンの同定であり、癌間で共通する生物学的メカニズムを示唆し、多癌診断法および治療法の開発に潜在的な応用が期待される。

ABSTRACT

Although cancer is known to be characterized by several unifying biological hallmarks, systems biology has had limited success in identifying molecular signatures present in in all types of cancer. The current availability of rich data sets from many different cancer types provides an opportunity for thorough computational data mining in search of such common patterns. Here we report the identification of 18 "pan-cancer" molecular signatures resulting from analysis of data sets containing values from mRNA expression, microRNA expression, DNA methylation, and protein activity, from twelve different cancer types. The membership of many of these signatures points to particular biological mechanisms related to cancer progression, suggesting that they represent important attributes of cancer in need of being elucidated for potential applications in diagnostic, prognostic and therapeutic products applicable to multiple cancer types.

研究の動機と目的

• 大規模なマルチオミクスデータを用いて、多様な癌タイプに共通する分子パターンを同定すること。
• 癌の亜タイプ分類に依存しないパニックン癌分子サインチャを発見すること。
• これらのサインチャが癌の進行に関連する基本的な生物学的プロセスを反映しているかどうかを特定すること。
• 今後の生物学的および臨床的検討に向けた、保存された分子サインチャの包括的リストを提供すること。
• 共通する分子メカニズムに基づいて、多癌診断・予後予測・治療法開発を促進すること。

提案手法

• TCGAの12癌タイプにおけるmRNA、microRNA、DNAメチル化、タンパク質活性データから、反復的データマイニングアルゴリズムを適用し、アトラクタメタジェン（協調的分子パターン）を同定した。
• サインチャ強度指標を用いて、最も顕著なパニックン癌サインチャをランク付け・検証し、複数のデータセットにわたる整合性を確保した。
• 複数の遺伝子やマーカーの共発現を用いてサインチャを同定し、事前の生物学的制約を最小限に抑えた。
• 既に報告済みのサインチャ（CIN、MES、LYM）の存在を確認するとともに、chr8q24.3アンプリコンやMHCクラスIIなど、ゲノム的に隣接するサインチャを含む新規サインチャを同定した。
• Synapseホスティングデータを用いて各サインチャのコンSENSUS順位付き遺伝子リストを生成し、コミュニティによるアクセスと検証を可能にした。
• サンプル分類や事前定義された経路に依存しない、共発現パターンに焦点を当てたシステム生物学的手法を採用した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ヒストオロジカル亜タイプに依存しない形で、複数の癌タイプに一貫して存在する分子サインチャは何か？
• RQ2 同定されたパニックン癌サインチャは、染色体不安定性や免疫浸潤といった、既知のはっきりしたがんの特徴と一致するか？
• RQ3 血管新生や特定のアンプリコンに関連するような新規の分子サインチャは、非監視型データマイニングを用いて多様な癌にまたがって検出可能か？
• RQ4 mRNA、miRNA、メチル化、タンパク質活性の異なる分子層におけるこれらのサインチャの強度は、どのように比較できるか？
• RQ5 これらのサインチャは、多癌診断または治療応用の基盤として機能できるか？

主な発見

• 本研究では、15のアトラクタメタジェンと、chr8q24.3アンプリコンやMHCクラスIIクラスターを含む3つのゲノム的共局在サインチャを含む、合計18のパニックン癌分子サインチャを同定した。
• 以前に報告済みの3つのサインチャ（CIN（ミトーシス染色体不安定性）、MES（間葉性移行）、LYM（リンパ球特異的免疫遊走））が、全18のサインチャの中で最も強力であり、それらがパニックン癌に共通する意義を再確認した。
• 新規に同定された内皮細胞関連サインチャ（END）は、血管新生と関連し、VEGFR2 や CD34 などのマーカーと共発現していた。
• MHCクラスIIおよびGIMAP遺伝子クラスターのサインチャは、LYMメタジェンと強く関連しており、共通する免疫微小環境調節機構を示唆した。
• パニックン癌としてのchr8q24.3アンプリコンは、高いサインチャ強度と、癌間で一貫した共発現を示す支配的アトラクタメタジェンとして確認された。
• 上位ランクのmiRNAアトラクタには、mir-509（スコア0.899）、mir-144（0.890）、mir-127（0.854）が含まれており、癌全体にわたる協調的miRNA調節を示した。