[論文レビュー] Multi-modality in gene regulatory networks with slow gene binding

M. Ali Al-Radhawi, Domitilla Del Vecchio+1 more|arXiv (Cornell University)|May 5, 2017

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、転写因子の結合が遅い遺伝子調節ネットワークにおける定常分布を解析的に特徴付けるために特異摂動フレームワークを構築し、これらの分布がポアソン分布の混合として現れることを示している。この手法により、確率的ゆらぎが多峰性および非遺伝的ヘテロジネイティを引き起こす仕組みが明らかになり、特にプロモーターのスイッチングが遅い条件下で、決定論的モデルには存在しない現象が生じることを示しており、翻訳のバースティングおよびトグルスイッチや転分化ネットワークにおける表現型多様性の厳密な説明を提供する。

ABSTRACT

The choice between deterministic and stochastic modeling can lead to dramatically different theoretical conclusions regarding the steady state behavior of a gene regulatory network (GRN). This is particularly interesting when low-molecular counts and slow TF-gene binding/unbinding lead to the emergence of new phenotypes in the stochastic model that are not reflected in the corresponding deterministic model. This work uncovers a mechanism that underlies this emergence of multiple modes under slow slow promoter kinetics, and studies it theoretically. Mathematical tools from singular perturbation theory are employed in order to analytically characterize stationary distributions of Chemical Master Equations for GRN's, in the limit of slow switching, as a mixture of Poisson distributions This approach, which may be interpreted as a finite-dimensional reduction of a countable Markov chain, offers a rigorous framework to explain phenomena such as non-genetic population heterogeneity and transcriptional bursting. As illustrations, the theory is used in order to tease out the role of cooperative binding in stochastic models in comparison to deterministic models, and applications are given to various model systems, including isolated or populations of toggle switches and a trans-differentiation network.

研究の動機と目的

• 遺伝子調節ネットワーク（GRNs）において、低分子数と遅い転写因子（TF）-遺伝子結合がもたらす決定論的モデルと確率的モデルの間の乖離を解消すること。
• 特に遅いプロモーター動態下で、決定論的モデルが捉えられない多峰性定常分布が確率的GRNsでどのように生じるかを説明すること。
• プロモーター状態のスイッチングが遅い極限において、化学的マスター方程式（CME）の定常分布を厳密に特徴付けるための解析的手法を開発すること。
• 協同的結合が、確率的フレームワークと決定論的フレームワークの両者において、非遺伝的集団ヘテロジネイティおよび翻訳のバースティングをどのように生成するかを明確にすること。
• この理論的枠組みを、個別および集団レベルのトグルスイッチ、および転分化ネットワークを含む具体的な生物学的系に適用すること。

提案手法

• 遅いTF-遺伝子結合キネティクスを有するGRNsの化学的マスター方程式（CME）を特異摂動理論を用いて分析する。
• プロモーター状態遷移における高速・低速時系列の分離により、可算無限状態のマコロフ連鎖の有限次元還元を導出する。
• 全CMEの定常分布を、各々が遅いプロモーター状態に対応するポアソン分布の混合として近似する。
• この分解を用いて、遅いスイッチング極限における系の多峰性行動を解析的に特徴付ける。
• 協同的結合の効果を評価し、トグルスイッチや転分化ネットワークなどの系をモデル化するためにこのフレームワークを適用する。
• 理論的整合性の確認および翻訳のバースティングなどの既知の確率的現象との比較を通じて、解析結果の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遅いTF-遺伝子結合キネティクスが、決定論的モデルが単一の定常状態を予測するにもかかわらず、遺伝子調節ネットワークの定常分布に多峰性をもたらすメカニズムは何か？
• RQ2 確率的ゆらぎがGRNsにおける非遺伝的集団ヘテロジネイティを生成する数学的メカニズムは何か？ そして、決定論的予測とはどのように異なるか？
• RQ3 協同的結合は、確率的GRNsにおける定常分布にどのように影響を及ぼし、決定論的モデルとはどのように異なるか？
• RQ4 遅いプロモーター切替が行われる化学的マスター方程式の定常分布を、有限次元還元を用いてどのように解析的に近似できるか？
• RQ5 このフレームワークは、トグルスイッチおよび転分化ネットワークにおける翻訳のバースティングと表現型多様性をどの程度説明できるか？

主な発見

• 遅いプロモーター動態を示す遺伝子調節ネットワークの定常分布が、解析的に各々が異なるプロモーター状態に対応するポアソン分布の混合であることが示された。
• この混合構造により、確率的モデルに現れる複数のモードが説明可能であり、それらは対応する決定論的モデルには存在しない現象である。
• このフレームワークにより、フィードバックや協同的結合が存在しない状況下でも、遅いスイッチングキネティクスが非遺伝的集団ヘテロジネイティを引き起こしうることが厳密に確立された。
• この手法により、遅いプロモーター遷移が翻訳のバースティングを引き起こすことが捉えられ、広く観察される現象の理論的根拠が提供された。
• 理論により、協同的結合は確率的モデルにおいて多峰性を強化するが、決定論的モデルではそれほど顕著な影響を及ぼさないことが明らかになり、両モデルの予測の主要な相違点が浮き彫りになった。
• トグルスイッチや転分化ネットワークなどのモデル系への適用により、本アプローチは複雑なマルチスタビリティおよびバースティング行動を正確に説明でき、妥当性が検証された。