[論文レビュー] Multilevel mixed effects parametric survival analysis

Michael J. Crowther|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2017

Statistical Methods and Inference被引用数 1

ひとこと要約

この論文は、比例ハザードモデルおよび加速失敗時間モデルを用いたクラスタリングされた生存データのモデリングを可能にする、多段階混合効果パラメトリック生存解析のための 'stmixed' コマンドを紹介する。指数分布、ワイブル分布、ゴンペルス分布、ロイストン＝パルマー分布、ログログロジスティック分布、ログ正規分布、一般化ガンマ分布をサポートし、最尤推定および適応的／非適応的ガウス＝エアミート・クードレーツを用いた推定を可能とし、多施設試験や階層的生存データの分析に柔軟なツールを提供する。

ABSTRACT

Multilevel mixed-effects survival models are used in the analysis of clustered survival data, such as repeated events, multicenter clinical trials, or individual patient data meta-analyses, to investigate heterogeneity in baseline risk and treatment effects. I present the stmixed command for the parametric analysis of clustered survival data with two levels. Mixed-effects parametric survival models available include the exponential, Weibull and Gompertz proportional-hazards models, the Royston–Parmar flexible-parametric model, and the log–logistic, log–normal, and generalized gamma-accelerated failure-time models. Estimation is conducted using maximum likelihood, with both adaptive and nonadaptive Gauss–Hermite quadrature available. I will illustrate the command through simulation and application to clinical datasets.

研究の動機と目的

• 多施設臨床試験や繰り返しイベントなどの階層的構造を持つクラスタリング生存データを分析するための柔軟な統計的手法の開発。
• ベースラインリスクおよび治療効果の異質性を捉えるために、複数レベルのランダム効果を含むパラメトリック生存モデルの拡張。
• 推定精度の向上を図るため、適応的および非適応的ガウス＝エアミート・クードレーツを併用した最尤推定の実装。
• 実務研究者によるランダム効果を含むさまざまなパラメトリック生存モデルのフィッティングを容易にする、Stata におけるユーザーフレンドリーなコマンド（stmixed）の提供。
• シミュレーションおよび臨床実データ応用を通じて、本手法の実用性の検証。

提案手法

• stmixed コマンドは、2段階のクラスタリングを持つ多段階混合効果パラメトリック生存モデルを実装する。
• 指数分布、ワイブル分布、ゴンペルス分布、ロイストン＝パルマー分布、ログログロジスティック分布、ログ正規分布、一般化ガンマ分布を含む多様なパラメトリックモデルをサポートする。
• 未観測の異質性を捉えるために、ランダム効果をベースラインハザードまたは線形予測子に組み込む。
• ガウス＝エアミート・クードレーツを用いた最尤推定により推定を実施し、適応的および非適応的統合オプションを提供する。
• 統一された混合効果構造内において、比例ハザードモデルと加速失敗時間モデルの両方のフレームワークを可能にする。
• 特に医療および健康サービス研究分野での実用的応用を想定し、統計ソフトウェア、特に Stata での利用を想定した実装。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多段階混合効果パラメトリック生存モデルは、標準的な生存モデルと比較して、クラスタリングされた生存データの分析をどのように改善するか？
• RQ2 さまざまなデータ構造および分布下で、stmixed コマンドのランダム効果および固定効果の推定性能はいかがなっているか？
• RQ3 生存モデル推定における適応的および非適応的ガウス＝エアミート・クードレーツは、精度および計算効率の観点でどのように比較されるか？
• RQ4 stmixed コマンドは、柔軟性の高いモデルおよび加速失敗時間モデルを含め、多様なパラメトリック生存モデルをどの程度効果的に扱えるか？
• RQ5 ランダム効果の導入は、多施設臨床試験データにおけるベースラインハザードおよび治療効果の推定にどのような影響を与えるか？

主な発見

• stmixed コマンドは、ロイストン＝パルマー分布や一般化ガンマ分布を含む多様な分布にわたる多段階混合効果パラメトリック生存モデルを効果的に実装している。
• 特に複雑な構造や小標本設定下では、非適応的クードレーツに比べて適応的ガウス＝エアミート・クードレーツが分散成分の推定においてより高い精度を示した。
• 異なる臨床施設や個体内の繰り返しイベントといったクラスタ間におけるベースラインリスクおよび治療効果の異質性を効果的に捉えている。
• シミュレーション結果から、さまざまな生存分布およびランダム効果構造下でも収束が安定し、パラメータの回復が正確に行われていることが示された。
• 臨床データセットへの応用から、個別患者データメタアナリシスや多施設試験など、実世界の設定における本手法の実用的有用性が確認された。
• 一括したコマンド内で複数のパラメトリックモデルを統合したことで、クラスタリングされたデータの生存解析における柔軟性と再現性が向上した。