[論文レビュー] Multiple competition-based FDR control for peptide detection

Kristen Emery, Syamand Hasam+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 2, 2019

Advanced Proteomics Techniques and Applications参考文献 45被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、同一のターゲットに対して複数の独立したデコイスコアを用いることで統計的パワーを向上させる、複数競合ベースのFDR制御フレームワークを、タンデム質量分析法におけるペプチド検出のために提案する。単一デコイのターゲット-デコイ競合（TDC）から複数デコイにわたる統合的競合へと置き換えることで、低FDR閾値において最大50％のペプチド発見率向上を達成しつつ、有限標本におけるFDRを厳密に制御する。

ABSTRACT

Competition-based FDR control has been commonly used for over a decade in the computational mass spectrometry community (Elias and Gygi, 2007). Recently, the approach has gained significant popularity in other fields after Barber and Candes (2015) laid its theoretical foundation in a more general setting that included the feature selection problem. In both cases, the competition is based on a head-to-head comparison between an observed score and a corresponding decoy / knockoff. Keich and Noble (2017b) recently demonstrated some advantages of using multiple rather than a single decoy when addressing the problem of assigning peptide sequences to observed mass spectra. In this work, we consider a related problem -- detecting peptides based on a collection of mass spectra -- and we develop a new framework for competition-based FDR control using multiple null scores. Within this framework, we offer several methods, all of which are based on a novel procedure that rigorously controls the FDR in the finite sample setting. Using real data to study the peptide detection problem we show that, relative to existing single-decoy methods, our approach can increase the number of discovered peptides by up to 50% at small FDR thresholds.

研究の動機と目的

• 単一デコイのターゲット-デコイ競合（TDC）に起因する高いばらつきと低統計的パワーという限界を解消すること。
• 各ターゲット仮説に対して複数の独立したデコイスコアを活用する新しいFDR制御フレームワークを開発すること。
• 独立同一分布（i.i.d.）または条件付き交換可能と仮定した有限標本設定において、新規の競合ベース手順を用いてFDRを厳密に制御すること。
• FDR制御を維持しつつ発見率を最大化する最適なチューニングパラメータをデータ駆動で選択するためのLBMという手法を導入すること。
• 実際のMS/MSデータを用いて、単一デコイTDCおよび平均ターゲット-デコイ競合（aTDC）と比較して、本手法の優位性を示すこと。

提案手法

• 各仮説に対して複数のノンパラメトリックスコア（デコイ）を用いる競合ベースFDR制御の一般的なフレームワークを提案し、各ターゲットスコアが複数のデコイスコアと直接競合する仕組みを採用する。
• FDS、ミラー、LBMという3つの新規手法を導入し、それぞれが複数のデコイスコアを統合するための異なる戦略に基づく。
• LBMでは、最適なチューニングパラメータ（c, λ）を特定するためにラベル付きリサンプリング技術を用い、直接最適化がFDR制御を保証するかをテストすることで、適応的性能を実現する。
• 一様ランダムマップよりもパワーに優れる新規なランダムマップ（mirandom）を導入し、シミュレーションでその優位性を実証する。
• 独立同一分布（i.i.d.）または条件付き交換可能と仮定した下で、強いFDR制御を保証する新規な有限標本FDR制御手順を適用する。
• シミュレーテッドおよび実際のMS/MSデータを用いて、提案手法と単一デコイTDCおよびaTDCとの性能を評価・比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 複数競合ベースのFDR制御は、単一デコイTDCと比較して、ペプチドの発見数を顕著に増加させることができるか？
• RQ2 ターゲットごとに複数のデコイスコアを用いる場合、提案フレームワークは有限標本においても厳密なFDR制御を維持できるか？
• RQ3 提案された手法（FDS、ミラー、LBM）の中で、変動する実験的条件下で、パワーとFDR制御のバランスが最も優れているのはどれか？
• RQ4 発見率とばらつきの観点から、新規手法は平均ターゲット-デコイ競合（aTDC）と比較してどのように優れているか？
• RQ5 LBM手法は、FDR制御を維持しつつ発見率を最大化するための最適なチューニングパラメータを、データ駆動的に効果的に選択できるか？

主な発見

• 提案された複数競合ベースのFDR制御フレームワークは、実際のMS/MSデータにおいて、低FDR閾値で単一デコイTDCと比較して最大50％のペプチド発見率向上を達成する。
• ラベル付きリサンプリングを用いて最適なチューニングパラメータを特定するLBM手法は、提案されたすべての手法の中でパワーとFDR制御のバランスが最良である。
• ミラー手法にmirandomマップを適用した場合、一様ランダムマップを上回るパワーを示し、競合ベースFDR制御におけるマップ選択の重要性を実証する。
• FDS手法は理論的保証が強く、決定論的であるが、実際の応用ではLBMに比べてパワーが劣る。
• シミュレーションおよび実データの両方で、提案手法が有限標本においてもFDRを厳密に制御することが示され、現実的な実験条件下でも有効である。
• 本フレームワークはペプチド検出にとどまらず、モチーフ探索や差分遺伝子発現解析など、限られたパーミュテーションやノイズスコアが利用可能な状況においても広く応用可能である。