[論文レビュー] Multiple Sequence Alignment is not a Solved Problem

David A. Morrison|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2018

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 52被引用数 9

ひとこと要約

この論文は、複数配列アラインメント（MSA）が、観察不可能な歴史的出来事としての相同性を推定することを目的としているため、測定可能な目的関数を最適化するのではなく、未解決の計算問題のままであると主張している。著者は、MSAを類似性最適化に基づく最適化タスクではなく、構成的・局所的・機能的・発生的・整合性といった複数の生物学的基準を統合する推論問題として再定式化すべきだと提言する。

ABSTRACT

Multiple sequence alignment is a basic procedure in molecular biology, and it is often treated as being essentially a solved computational problem. However, this is not so, and here I review the evidence for this claim, and outline the requirements for a solution. The goal of alignment is often stated to be to juxtapose nucleotides (or their derivatives, such as amino acids) that have been inherited from a common ancestral nucleotide (although other goals are also possible). Unfortunately, this is not an operational definition, because homology (in this sense) refers to unique and unobservable historical events, and so there can be no objective mathematical function to optimize. Consequently, almost all algorithms developed for multiple sequence alignment are based on optimizing some sort of compositional similarity (similarity = homology + analogy). As a result, many, if not most, practitioners either manually modify computer-produced alignments or they perform de novo manual alignment, especially in the field of phylogenetics. So, if homology is the goal, then multiple sequence alignment is not yet a solved computational problem. Several criteria have been developed by biologists to help them identify potential homologies (compositional, ontogenetic, topographical and functional similarity, plus conjunction and congruence), and these criteria can be applied to molecular data, in principle. Current computer programs do implement one (or occasionally two) of these criteria, but no program implements them all. What is needed is a program that evaluates all of the evidence for the sequence homologies, optimizes their combination, and thus produces the best hypotheses of homology. This is basically an inference problem not an optimization problem.

研究の動機と目的

• 分子生物学における複数配列アラインメントが解決済みの計算問題であるという広く受け入れられている仮定に挑戦すること。
• MSAの真の目的たる相同性が、観察不可能な歴史的出来事であるため、直接的な最適化が不可能であることを強調すること。
• 現在のMSAアルゴリズムが、相同性と類似性（類似）を混同する構成的類似性の最適化に依存しているため、生物学的に信頼性の低い結果を生じさせることを主張すること。
• 類似性最適化に基づくMSAから、すべての利用可能な生物学的証拠を評価する推論ベースのフレームワークへの移行を提唱すること。
• 構成的・局所的・機能的・発生的・整合性といった複数の基準を統合して、最も妥当な相同性仮説を生成する計算手法の開発を要請すること。

提案手法

• 最適化問題としてではなく、仮説検証の推論問題としてMSAを再定式化すること。
• 相同性推定に不可欠な5つの生物学的基準（構成的類似性、局所的類似性、機能的類似性、発生的類似性、独立したデータセット間の整合性）を特定し、統合すること。
• 現在のプログラムのうち、これらの5つの基準を同時に実装しているものは存在しないと提言すること。
• 相同性が、歴史的かつ観察不可能な出来事に依存するため、単一の数学的関数から導き出せないことを強調すること。
• 5つの基準からの証拠を評価・統合し、最も妥当な相同性仮説を推定する計算フレームワークの構築を提唱すること。
• このようなシステムは、単一のスコアを最適化するものではなく、多様な生物学的証拠を重み付け・統合するものであるべきだと強調すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 計算ツールが広く使われているにもかかわらず、なぜ複数配列アラインメントは解決済み問題と見なされないのか？
• RQ2 構成的類似性の最適化に依存する現在のMSAアルゴリズムの根本的な制限は何なのか？
• RQ3 共有祖先として定義される相同性が、観察不可能な歴史的出来事であるにもかかわらず、どのように信頼性を持って推定できるのか？
• RQ4 類似性を超えて、潜在的な相同配列を同定するために使用できる生物学的基準は何か？
• RQ5 単一のスコアの最適化ではなく、複数の基準を統合して相同性を推定する計算フレームワークは、どのような形になるのか？

主な発見

• 複数配列アラインメントは、目的とする相同性が観察不可能な歴史的出来事であるため、未解決の問題のままである。
• 現在のMSAアルゴリズムは構成的類似性の最適化に依存しており、これにより相同性と類似性が混同され、生物学的に誤解を招く結果を生じさせている。
• 多くの研究者が系統解析の分野で、手作業による再修正や新規アラインメントを実施していることから、自動化ツールの限界が示されている。
• 構成的・局所的・機能的・発生的・整合性の5つの基準を同時に実装している既存のプログラムは存在しない。
• 根本的な問題はアルゴリズムの複雑さではなく、概念的である：MSAは最適化問題ではなく、多様な生物学的証拠を統合する推論問題である。
• すべての利用可能な生物学的証拠を評価・統合して、最も妥当な相同性仮説を生成する新しい計算フレームワークの開発が不可欠である。