[論文レビュー] Multiscale modeling of glioma pseudopalisades: contributions from the tumor microenvironment

Pawan Kumar, Jing Li+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 57被引用数 19

ひとこと要約

本稿では、活性粒子動力学から、pH走性を伴う反応拡散走性系を導出することで、膠芽腫の偽パラリセードのマルチスケール力学的モデルを提案する。シミュレーションの結果、放物型スケーリング（非指向性組織）下では偽パラリセードに類似したパターンが出現するが、双曲型スケーリング（指向性組織）下では出現しない。これは、脳組織が膠腫の移動に対して非指向的である可能性を示唆し、これらのパターンはチューリング型ではなく、劣化拡散と嫌悪的pH走性に起因して生じることを示している。

ABSTRACT

Gliomas are primary brain tumors with a high invasive potential and infiltrative spread. Among them, glioblastoma multiforme (GBM) exhibits microvascular hyperplasia and pronounced necrosis triggered by hypoxia. Histological samples showing garland-like hypercellular structures (so-called pseudopalisades) centered around the occlusion site of a capillary are typical for GBM and hint on poor prognosis of patient survival. We propose a multiscale modeling approach in the kinetic theory of active particles framework and deduce by an upscaling process a reaction-diffusion model with repellent pH-taxis. We prove existence of a unique global bounded classical solution for a version of the obtained macroscopic system and investigate the asymptotic behavior of the solution. Moreover, we study two different types of scaling and compare the behavior of the obtained macroscopic PDEs by way of simulations. These show that patterns1 (including pseudopalisades) can be formed for some parameter ranges, in accordance with the tumor grade. This is true when the PDEs are obtained via parabolic scaling (undirected tissue), while no such patterns are observed for the PDEs arising by a hyperbolic limit (directed tissue). This suggests that brain tissue might be undirected - at least as far as glioma migration is concerned. We also investigate two different ways of including cell level descriptions of response to hypoxia and the way they are related.

研究の動機と目的

• 膠芽腫多形性神経膠腫（GBM）の特徴的所見である膠腫偽パラリセードの形成を、機構的マルチスケールモデルによって理解すること。
• 低酸素状態誘発性の酸性化と腫瘍微小環境の相互作用が、GBMにおけるパターン形成をどのように駆動するかを調査すること。
• 偽パラリセードがチューリング型の不安定性に起因するのか、それともpH走性や劣化拡散といった代替メカニズムに起因するのかを特定すること。
• 異なるスケーリング極限（放物型対双曲型）が、膠腫ダイナミクスにおけるマクロスケールのパターン形成に与える影響を比較すること。
• 導出されたマクロスケール系に対して、古典的解の全域的存在性と有界性を数学的に証明することで、数学的厳密性を確立すること。

提案手法

• モデルは、活性粒子の運動論（KTAP）に基づき、細胞レベルでの低酸素状態および酸性化への応答を組み込む。
• アップスケーリングプロセスにより、ミクロスケールの粒子ダイナミクスが、反応拡散走性偏微分方程式（PDE）系に変換される。
• 得られたPDE系には、酸性で低酸素状態の領域から遠ざかるように移動するが、膠腫細胞の走性をモデル化する嫌悪的pH走性項が含まれる。
• 2つのスケーリング極限が分析された：放物型（非指向性組織）と双曲型（指向性組織）、それぞれ異なるマクロスケールPDEを導く。
• 数学的解析により、導出されたマクロスケール系に対して、古典的解の全域的存在性と一意性、および有界性が証明された。
• 数値シミュレーションにより、非劣化および劣化拡散係数プロファイルの下でのパターン形成を比較した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 pH走性と低酸素状態誘発性細胞移動を組み込んだマルチスケールモデルによって、膠芽腫における偽パラリセードに類似したパターンを説明できるか？
• RQ2 偽パラリセードの形成はチューリング型不安定性に起因するのか、それともpH走性や劣化拡散といった非チューリング的メカニズムに起因するのか？
• RQ3 スケーリングの選択（放物型対双曲型）が、膠腫細胞密度の空間的パターン形成にどのように影響するか？
• RQ4 組織の異方性または方向性が、モデルのスケーリング極限からどのように推定されるか？
• RQ5 低酸素状態に対する細胞レベルの応答（例：代謝シフト、プロテアーゼ分泌）が、マクロスケールのパターン形成にどのように影響するか？

主な発見

• 放物型スケーリング（非指向性組織）下では、偽パラリセードに類似したパターンがシミュレーションで形成され、脳組織が膠腫移動に対して実質的に非指向的である可能性を示唆している。
• 一方、双曲型スケーリング（指向性組織）下では、同様のパターンは出現しなかった。これは、指向性組織構造が本モデルにおいて偽パラリセードの形成を支持しないことを示している。
• 観察されたパターンはチューリング型ではない。線形安定性解析において、生物学的に妥当なパrameter範囲、特にα < 1（GBMの典型的な値）の下では、チューリング不安定性の条件（負の行列式）を満たせない。
• 嫌悪的pH走性はパターン形成の可能性を高めるが、標準的なパrameter範囲ではチューリング不安定性を有効にできない。
• 強い劣化拡散係数（例えば、部分区間で消えるもの）は、偽パラリセードに類似した局在的高細胞状構造の形成を促進する。
• 導出されたマクロスケールPDE系に対して、古典的解の全域的存在性と有界性が証明され、数学的適切性が保証された。