[論文レビュー] Musings on the theory that variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of divisions of normal stem cells

Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein|arXiv (Cornell University)|Jan 21, 2015

Cancer Genomics and Diagnostics参考文献 6被引用数 19

ひとこと要約

この論文は、著者らが2015年の『サイエンス』論文で提唱した、がんリスクの組織間差異が、環境的要因や遺伝的要因よりも主に幹細胞の分裂回数に起因するという主張に対する批判に応える。R² ≈ 0.7の強い相関関係が31の組織で確認された統計的モデルを擁護し、DNA複製中のランダムな突然変異ががん感受性の主要因であると主張する。

ABSTRACT

This manuscript has been written to address questions related to our recent publication (Science 347:78-81, 2015). We appreciate the many reactions to this paper that have been communicated to us, either privately or publicly. The following addresses several of the most important statistical and technical issues related to our analysis and conclusions. Our responses to non-technical questions are available at http://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases/bad_luck_of_random_mutations_plays_predominant_role_in_cancer_study_shows

研究の動機と目的

• 2015年の『サイエンス』論文ががんリスクと幹細胞の分裂回数を結びつけたことによって引き起こされた広範な科学的・一般論議に対処すること。
• がん発症率と組織間の幹細胞分裂回数の相関をとる統計的手法の明確化と擁護。
• モデルの仮定、データ解釈、発癌における環境的要因と内在的要因の役割に関する懸念への対応。
• 外部要因とは独立して、ランダムな複製エラー（R）ががんリスクに大きな寄与しているという結論を強化すること。
• 更新された分析と共同研究者からのフィードバックへの対応を用いて、元の理論の透明性とデータ駆動型の根拠を提供すること。

提案手法

• 31の組織における正常な幹細胞分裂回数の推定値と観察された生涯のがん発症率の間の相関関係を回帰モデルで分析する。
• がんリスクを環境的要因（E）、遺伝的要因（H）、複製エラー（R）という3つの要因の関数としてモデル化し、R = 1 - E - Hという数式を適用する。
• 対数-対数線形回帰を用いて、組織間のがんリスクと幹細胞分裂回数の間の関連の強さを評価する。
• データ品質やモデル構造に関する仮定の変化に対する耐性を検証する感度分析を実施する。
• ブートストラップ法および再サンプリング技術を用いて、推定されたR²および回帰係数の不確実性を評価する。
• より良い統計的補正を施した上で、元のデータセットを再分析し、組織特異のがん発症率データにおける潜在的交絡要因に対処する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 がんリスクの組織間差異の何パーセントが幹細胞分裂回数に起因するか。
• RQ2 内在的（複製関連）突然変異と環境的要因・遺伝的要因とを比較すると、組織特異のがんリスクにどの程度の寄与があるか。
• RQ3 データ品質や統計的懸念に対して、幹細胞分裂回数とがん発症率の間の相関関係がどれほど頑健か。
• RQ4 外部要因とは独立して、ランダムなDNA複製エラーががん発症にどの程度寄与しているか。
• RQ5 データモデリングにおける手法的選択が、幹細胞分裂回数とがんリスクの関係の解釈にどのように影響するか。

主な発見

• 31の組織において、幹細胞分裂回数と生涯のがんリスクとの間に強い正の相関関係（R² ≈ 0.7）が確認された。
• 環境的要因および遺伝的要因を補正した後、内在的複製エラー（R）ががん症例の約65％に寄与していると推定された。
• 組織特異のがん発症率データにおける潜在的バイアスや外れ値を補正した後でも、モデルは依然として頑健であった。
• 幹細胞分裂率が高い組織（例：大腸、皮膚）では、がん発症率も高くなる傾向を示し、複製エラー仮説を支持する。
• 追加の共変数の導入やデータ補正を加えても、幹細胞分裂回数とがんリスクの関係は顕著に変化しなかった。
• 著者らは、がんリスクの大部分が「運の悪さ」、すなわち外部要因とは関係のないDNA複製中のランダムな突然変異に起因すると結論づけた。