[論文レビュー] Mutational signatures and transmissibility of SARS-CoV-2 Gamma and Lambda variants

Karen Oróstica, Sebastián Contreras+13 more|arXiv (Cornell University)|Aug 23, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research被引用数 7

ひとこと要約

本研究は、限られたゲノム監視下におけるSARS-CoV-2変異株の感染伝播能力を推定するベイズ推論モデルを開発した。2021年1月から7月にかけてのチリの3,443件の配列に適用した結果、Gamma変異株はAlpha株よりも16%高い基本再生産数を示し、Lambda変異株は5%の上昇を示した。スパイク遺伝子の変異は感染伝播能力と強く関連しており、CoronaVacワクチン接種に伴う潜在的な免疫圧が示唆される変異サインチャに気づいた。

ABSTRACT

The emergence of SARS-CoV-2 variants of concern endangers the long-term control of COVID-19, especially in countries with limited genomic surveillance. In this work, we explored genomic drivers of contagion in Chile. We sequenced 3443 SARS-CoV-2 genomes collected between January and July 2021, where the Gamma (P.1), Lambda (C.37), Alpha (B.1.1.7), B.1.1.348, and B.1.1 lineages were predominant. Using a Bayesian model tailored for limited genomic surveillance, we found that Lambda and Gamma variants' reproduction numbers were about 5% and 16% larger than Alpha's, respectively. We observed an overabundance of mutations in the Spike gene, strongly correlated with the variant's transmissibility. Furthermore, the variants' mutational signatures featured a breakpoint concurrent with the beginning of vaccination (mostly CoronaVac, an inactivated virus vaccine), indicating an additional putative selective pressure. Thus, our work provides a reliable method for quantifying novel variants' transmissibility under subsampling (as newly-reported Delta, B.1.617.2) and highlights the importance of continuous genomic surveillance.

研究の動機と目的

• 限られたゲノム監視能力を持つ状況下で、特にGammaおよびLambda変異株の感染伝播能力の優位性を定量化すること。
• スパイクタンパク質における変異負荷と変異株特異的変異を分析することで、伝播能力の向上を引き起こすゲノム的要因を同定すること。
• CoronaVacワクチンの大量接種時期をめぐる変異サインを検討することで、宿主免疫、特に免疫逃避やワクチン駆動の進化の兆候となる選択的圧力を検出すること。
• サブサンプル化されたゲノムデータと現実の症例報告を用いて、変異株特有の基本再生産数を推定する強固な統計フレームワークを構築すること。
• 監視制約下でも、発症潜在的変異株の早期検出を可能にするため、公衆衛生意思決定を支援すること。

提案手法

• サブサンプル化されたゲノムデータと報告症例数を用いて、複数のSARS-CoV-2系統の時間に依存する基本再生産数（$R_t$）を推定するためのベイズ階層モデルを構築した。
• 時間依存の混合割合（$f_{\text{others}}(t)$）をシグモイド関数で定式化し、系統の優位性の変化を時間的変化に伴って捉えるようにした。
• 報告遅延を補正するため、平均 $D$ の対数正規分布型遅延カーネルを適用した。
• 症例データの週次報告パターンを是正するため、週単位の正弦波調節（$h(t)$）を導入した。
• 観察された症例数の尤度を、スケール $ ho = ho \times \text{scale}(\text{予測症例数})$ のスチューデントt分布でモデル化し、過分散へのロバストネスを確保した。
• 主要パラメータに事前分布を割り当てた：$D \to \text{LogNormal}(\text{mean}=10, \text{sd}=0.2)$、$h_w$ と $ ho$ は弱情報的推定を保証するため、半コーシー分布と正規分布を用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 2021年初頭のチリにおいて、GammaおよびLambda変異株はAlpha変異株に比べてどの程度高い感染伝播能力を示したか？
• RQ2 特に変異負荷や特異的変異といったゲノム的特徴の中で、SARS-CoV-2変異株の伝播能力上昇と最も強く相関するものは何か？
• RQ3 宿主免疫、特にCoronaVac不活化ワクチンに起因する選択的圧を示唆する、検出可能な変異サインは存在するか？
• RQ4 限られたゲノム監視下において、ベイズ推論モデルが変異株の適応度を信頼性高く推定するためにどのように適合可能か？
• RQ5 報告遅延および週次症例報告パターンは、現実のデータにおける変異株動態の推定をどの程度歪めるか？

主な発見

• Gamma変異株はAlpha変異株に比べ16%高い基本再生産数を示し、顕著な伝播優位性を示した。
• Lambda変異株はAlpha変異株に比べ5%高い基本再生産数を示し、測定可能なが、より小さい伝播能力の上昇を示した。
• スパイクタンパク質の変異は、GammaおよびLambda変異株において顕著に過剰に存在しており、伝播能力の上昇と強く相関していた。
• 変異サインには、CoronaVac大量接種の開始時期と一致する明確なブレークポイントが観察され、潜在的な免疫駆動の選択的圧が示唆された。
• モデルは、サブサンプル化されたゲノムデータと現実の症例報告を的確に統合でき、限られたシーケンシングカバレッジ下でも信頼性の高い推定を可能にした。
• 本研究は、週間シーケンシング数が約400件という低水準でも、ベイズ推論により発症潜在的変異株の優位性を早期に検出可能であることを示し、早期公衆衛生対応を支援した。