[論文レビュー] Mutations strengthened SARS-CoV-2 infectivity

Jiahui Chen, Rui Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|May 27, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 27被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、代数的位相幾何学とタンパク質相互作用解析を統合した深層学習モデル、TopNetTreeを開発し、SARS-CoV-2スパイクたんぱく質-ACE2結合親和定数への突然変異誘発的変化を予測した。この手法により、6つのSARS-CoV-2亜系統のうち5つが突然変異によって感染性が上昇しており、SARS-CoV-2はSARS-CoVよりもわずかに感染性が高く、将来の突然変異が残基452、489、500、501、505で起こると、さらに感染性が向上すると予測された。

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectivity is a major concern in coronavirus disease 2019 (COVID-19) prevention and economic reopening. However, rigorous determination of SARS-COV-2 infectivity is essentially impossible owing to its continuous evolution with over 13752 single nucleotide polymorphisms (SNP) variants in six different subtypes. We develop an advanced machine learning algorithm based on the algebraic topology to quantitatively evaluate the binding affinity changes of SARS-CoV-2 spike glycoprotein (S protein) and host angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor following the mutations. Based on mutation-induced binding affinity changes, we reveal that five out of six SARS-CoV-2 subtypes have become either moderately or slightly more infectious, while one subtype has weakened its infectivity. We find that SARS-CoV-2 is slightly more infectious than SARS-CoV according to computed S protein-ACE2 binding affinity changes. Based on a systematic evaluation of all possible 3686 future mutations on the S protein receptor-binding domain (RBD), we show that most likely future mutations will make SARS-CoV-2 more infectious. Combining sequence alignment, probability analysis, and binding affinity calculation, we predict that a few residues on the receptor-binding motif (RBM), i.e., 452, 489, 500, 501, and 505, have very high chances to mutate into significantly more infectious COVID-19 strains.

研究の動機と目的

• 連続的なウイルスの進化と高い突然変異率のため、SARS-CoV-2の感染性を実験的に定量的に測定することが困難であるという課題に対処するため。
• 突然変異に伴うSARS-CoV-2スパイクたんぱく質とヒトACE2受容体間の結合親和定数の変化を正確に予測できる計算手法を開発するため。
• 既存のSARS-CoV-2亜系統とSARS-CoVの相対的な感染性を、予測された結合親和定数の変化を比較することで評価するため。
• リセプター結合モチーフ（RBM）における将来の突然変異のうち、ウイルスの感染性を顕著に上昇させる可能性が最も高いものを同定するため。

提案手法

• TopNetTreeモデルは、畳み込みニューラルネットワーク（CNN）と勾配ブースティングツリー（GBT）を組み合わせ、タンパク質-タンパく質相互作用における結合親和定数の変化を予測する。
• タンパク質相互作用構造を表す高次元のパーシステンスバーコード（H1およびH2）から位相的特徴を抽出し、CNNで学習された特徴と統合する。
• 代数的位相幾何学を用いてタンパク質複合体内の構造的・エネルギー的変化を符号化することで、突然変異の影響を強固に表現可能となる。
• SKEMPI 2.0データセットを用いた10分割交差検証によりモデルを検証し、テストデータでピアソン積率相関係数Rp = 0.838およびRMSE = 1.063 kcal/molの高い性能を達成した。
• 配列アラインメントと確率解析を結合し、RBDにおける保存性と突然変異の可能性を評価する。
• RBDにおけるすべての可能な3686通りの将来の突然変異を体系的に評価し、感染性への影響の予測順位を付与した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 既存のSARS-CoV-2突然変異は、スパイクたんぱく質とACE2受容体間の結合親和定数にどのように影響するか？
• RQ2 6つのSARS-CoV-2亜系統のうち、突然変異によって感染性が上昇または低下したのはどれか？
• RQ3 予測された結合親和定数の変化に基づくと、SARS-CoV-2の感染性はSARS-CoVと比べてどの程度高いか？
• RQ4 RBMにおける将来の突然変異のうち、SARS-CoV-2の感染性を顕著に上昇させる可能性が最も高いのはどれか？
• RQ5 リセプター結合モチーフ（RBM）内のどの特定のアミノ酸残基が、ウイルス感染性を高める突然変異を起こしやすいか？

主な発見

• 6つのSARS-CoV-2亜系統のうち5つが、突然変異により中程度またはわずかに感染性が上昇している一方、1つは感染性が低下している。
• 計算されたスパイク-ACE2結合親和定数の変化に基づくと、SARS-CoV-2はSARS-CoVよりもわずかに感染性が高く予測された。
• RBDにおけるすべての可能な将来の突然変異のうち3686通りを評価したが、その大部分が感染性のさらなる上昇を予測した。
• リセプター結合モチーフ（RBM）の残基452、489、500、501、505は、著しく感染性が高まる株に変異する可能性が非常に高い。
• TopNetTreeモデルは、SKEMPI 2.0データセットでテスト時のピアソン積率相関係数Rp = 0.838、RMSE = 1.063 kcal/molを達成し、優れた予測性能を示した。
• モデルの交差検証結果は、高い訓練精度（Rp = 0.982）と低い誤差（RMSE = 0.366 kcal/mol）を示しており、安定性が確認された。