[論文レビュー] Narrowing the gap on heritability of common disease by direct estimation in case-control GWAS

David E. Golan, Saharon Rosset|arXiv (Cornell University)|May 23, 2013

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 13被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、症例対照群GWASにおける遺伝率を直接推定するための遺伝相関回帰（GCR）を提案する。GCRは、表現型類似度を遺伝型相関で回帰することで、選択バイアスの補正を施した上で遺伝率を推定する。GCRは、従来のLMM手法よりもバイアスが小さく、より高い遺伝率推定値をもたらす。例えばクローン病では34%（LMMでは22%）、多発性硬化症では30%のLMM推定値を52.6%に上昇させるヒューリスティック補正を導入する。

ABSTRACT

One of the major developments in recent years in the search for missing heritability of human phenotypes is the adoption of linear mixed-effects models (LMMs) to estimate heritability due to genetic variants which are not significantly associated with the phenotype. A variant of the LMM approach has been adapted to case-control studies and applied to many major diseases by Lee et al. (2011), successfully accounting for a considerable portion of the missing heritability. For example, for Crohn's disease their estimated heritability was 22% compared to 50-60% from family studies. In this letter we propose to estimate heritability of disease directly by regression of phenotype similarities on genotype correlations, corrected to account for ascertainment. We refer to this method as genetic correlation regression (GCR). Using GCR we estimate the heritability of Crohn's disease at 34% using the same data. We demonstrate through extensive simulation that our method yields unbiased heritability estimates, which are consistently higher than LMM estimates. Moreover, we develop a heuristic correction to LMM estimates, which can be applied to published LMM results. Applying our heuristic correction increases the estimated heritability of multiple sclerosis from 30% to 52.6%.

研究の動機と目的

• 一般的な疾患における家族ベースの遺伝率推定値とGWASによる遺伝率推定値の間の持続的格差を解消すること。
• 症例過剰抽出の影響により正規性および独立性の仮定が破られる症例対照群研究における線形混合モデル（LMM）の限界を克服すること。
• 症例抽出サンプルにおける遺伝型相関と表現型類似度を用いて、直接的かつバイアスのない遺伝率推定手法を開発すること。
• 事前に発表されたLMMベースの遺伝率推定値を、選択バイアスの影響を補正するための実用的ヒューリスティック補正を提供すること。
• 疾患GWASにおける遺伝率推定値の精錬により、多因子リスク予測および遺伝的構造の推定の正確性を向上させること。

提案手法

• GCRを提案する。GCRは、ペアワイズ表現型類似度をペアワイズ遺伝型相関で回帰することで、遺伝率を直接推定する。
• 症例抽出の影響を補正するため、抽出下での真の遺伝的分散の導出式を用いて、症例抽出下での期待遺伝的分散を調整する。
• 疾患有病率と遺伝的分散のレベルが異なる状況下で、GCRがバイアスのない遺伝率推定値を生成することをシミュレーションで検証する。
• LMMで推定された分散と、抽出下での真の遺伝的分散の比に基づくヒューリスティック補正係数を導出する。これにより、事前に発表されたLMM結果の補正が可能になる。
• 実データ（例：多発性硬化症）に補正を適用する際、推定バイアスを逆算して補正された遺伝率推定値を回復する。
• GCTAソフトウェアを用いてLMMベースの遺伝率推定値を計算し、観察された推定値、有病率（P）、症例割合（K）のみを用いて、発表済みLMM結果に補正を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 症例抽出の症例対照群GWASにおいて、従来のLMM手法よりも精度の高い直接的回帰ベースの遺伝率推定法が可能か？
• RQ2 選択バイアスが症例対照群研究におけるLMMベースの遺伝率推定値にどのように系統的に歪めをもたらすか？
• RQ3 事前に発表されたLMMベースの遺伝率推定値を、選択バイアスの影響を補正するためのヒューリスティック補正を導出可能か？
• RQ4 症例割合と疾患有病率の異なる条件下で、LMM推定値のバイアスの大きさはどの程度か？
• RQ5 GCRは、さまざまなシミュレートされた遺伝的構造と抽出レベルの下で、バイアスのない遺伝率推定値を生成するか？

主な発見

• GCRは、強い選択バイアスが存在する状況を含め、すべてのシミュレーション条件下でバイアスのない遺伝率推定値を生成する。
• GCR推定値は、LMM推定値よりも一貫して高い。例えば、同じデータを用いたクローン病では34%（LMMでは22%）である。
• ヒューリスティック補正により、多発性硬化症の遺伝率推定値が、LMMの30%から52.6%に上昇する。
• LMM推定値のバイアスは、症例割合と有病率の比（K/P）が低下するほど悪化し、希少疾患研究においてより顕著な歪みを示す。
• 補正係数は非線形であり、観察されたLMM推定値と真の遺伝的分散との間のシミュレーションベースの関係から導出される。
• 補正された推定値の信頼区間は、元の95%信頼区間の上限および下限に対しても同様の補正手順を適用することで導出される。