[論文レビュー] Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model

Nicholas E. Charron, Félix Musil+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 27, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、大規模なアトムレベルのシミュレーションデータセットを用いて訓練された、機械学習に基づく転送可能な粗粒度（CG）タンパク質力場を紹介している。この力場により、アトムレベルの分子動力学（MD）と比較して数個のオーダー低い計算コストで、折りたたまれた構造、折りたたみ経路、および内在的無構造タンパク質の動的挙動を正確に予測できる。モデルは物理的根拠に基づく事前エネルギーと深層ニューラルネットワークを組み合わせ、再訓練なしに多様な配列にわたる化学的転送性を達成している。

ABSTRACT

General information Datasets and code for training the CG transferable model for proteins described in Navigating protein landscapes with a machine-learned transferable coarse-grained model paper. Each folder contains a detailed description of the contents Acknowledgements We gratefully acknowledge funding from the European Commission (Grant No. ERC CoG 772230 “ScaleCell”), the International Max Planck Research School for Biology and Computation (IMPRS–BAC), the BMBF (Berlin Institute for Learning and Data, BIFOLD), the Berlin Mathematics center MATH+ (AA1-6, EF1-2) and the Deutsche Forschungsgemeinschaft DFG (NO 825/2, NO 825/3, NO 825/4, GRK DAEDALUS, SFB/TRR 186, Project A12; SFB 1114, Projects B03, B08, and A04; SFB 1078, Project C7; and RTG 2433, Project Q05, Q04), the National Science Foundation (CHE-1900374, and PHY-2019745), and the Einstein Foundation Berlin (Project 0420815101). The authors gratefully acknowledge the computing time provided on the supercomputer Lise at NHR@ZIB as part of the NHR infrastructure. The authors thank volunteers at GPUGRID.net for contributing computational resources and Acellera for funding.

研究の動機と目的

• 多様な配列にわたって予測精度を維持する、普遍的で計算効率の良い粗粒度（CG）力場をタンパク質用に開発すること。
• 従来のCGモデルの限界を克服し、トレーニング時に見られなかった配列に対しても外挿的シミュレーションを可能にすること。
• 物理的制約と深層学習を統合し、物理的に妥当でかつスケーラブルなモデルを構築すること。
• データ駆動型CGモデルが、折りたたまれた状態、非折りたたまれた状態、および準安定状態を含む複雑なタンパク質の自由エネルギー・ランドスケープを捉えることができるかどうかを示すこと。

提案手法

• モデルは、二次構造の情報を保持するため、1アミノ酸に対して5個の粗粒度ビード（N、Cα、Cβ、C、O）を用いるマッピングを採用している。
• 物理的結合、角度、二面角相互作用を用いて定義された事前エネルギー項により、物理的に不自然な構造を回避している。
• 深層ニューラルネットワークが、学習された射影演算子 𝒫F を介して原子レベルの力からCG座標へのマッピングを通じてCG力場を学習している。
• CG力場は、ネイティブ状態のアトムレベルのシミュレーションにおける50個のCATHタンパク質ドメインと、アンビュラ・サブミッションを用いた1,200個のジペプチドジマー系のデータでトレーニングされている。
• 予測力とターゲット力の差を最小化する損失関数を用いて、CG力場をエンドツーエンドでパラメータ化している。
• 得られたモデルは転送可能である：再トレーニングなしに新しいタンパク質配列をシミュレートできる。多様なトレーニングデータからの一般化能力を活用している。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習に基づくCGモデルは、トレーニング時に見られなかった新しいタンパク質配列に対しても、正確さを維持しながら一般化可能か？
• RQ2 アトムレベルのシミュレーションでトレーニングされたCGモデルは、折りたたまれた状態、非折りたたまれた状態、および準安定状態を含むタンパク質の自由エネルギー・ランドスケープの主要な特徴を再現できるか？
• RQ3 機械学習に基づくCG力場は、アトムレベルの分子動力学（MD）シミュレーションと比較して、正確さと速度の両面で優れているか？
• RQ4 物理的根拠に基づく事前エネルギー項は、構造的状態の分布を歪めることなく、物理的に不自然な構造を防げるか？

主な発見

• モデルは、トレーニングデータに含まれない多様な配列のタンパク質に対しても、ネイティブな折りたたまれた構造を正確に予測できた。
• アトムレベルのシミュレーションとの比較によって検証されたように、モデルはタンパク質の自由エネルギー・ランドスケープを正確に捉えており、準安定状態を含む折りたたまれた状態や非折りたたまれた状態の井戸も再現している。
• 内在的無構造タンパク質の構造的フラクチュエーションを高い忠実度で再現しており、動的で非ネイティブな状態をモデル化する能力を示している。
• CGモデルを用いたシミュレーションは、アトムレベルMDと比較して約1,000倍速く、予測された熱力学的性質の定量的精度を維持している。
• 事前エネルギーのみでは二次構造や三次構造を安定化できないことが確認され、自由エネルギー・ランドスケープの正確な予測にはニューラルネットワーク部が不可欠であることが示された。
• モデルは化学的転送性を示しており、再トレーニングなしに新しい配列に一般化可能であり、以前に見られなかったタンパク質に対する外挿的シミュレーションを可能にしている。