[論文レビュー] Network assisted analysis to reveal the genetic basis of autism

Li Liu, Jing Lei+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2015

Genomic variations and chromosomal abnormalities参考文献 62被引用数 35

ひとこと要約

本稿では、遺伝性関連スコアと遺伝子共発現ネットワークを統合するネットワーク支援型統計枠組みDAWNを提案する。疾患関連領域に焦点を当てた新規の部分近傍選択（PNS）アルゴリズムを用いて遺伝子ネットワークを推定し、これに隠れマルコフランダムフィールド（HMRF）モデルを組み合わせることで、高次元設定下での検出力が向上する。この手法により、16,000例を超えるサンプルの全エクソンシーケンシングデータと脳特異的発現プロファイルデータを統合し、333個の高信頼性のASDリスク遺伝子を同定した。

ABSTRACT

While studies show that autism is highly heritable, the nature of the genetic basis of this disorder remains illusive. Based on the idea that highly correlated genes are functionally interrelated and more likely to affect risk, we develop a novel statistical tool to find more potentially autism risk genes by combining the genetic association scores with gene co-expression in specific brain regions and periods of development. The gene dependence network is estimated using a novel partial neighborhood selection (PNS) algorithm, where node specific properties are incorporated into network estimation for improved statistical and computational efficiency. Then we adopt a hidden Markov random field (HMRF) model to combine the estimated network and the genetic association scores in a systematic manner. The proposed modeling framework can be naturally extended to incorporate additional structural information concerning the dependence between genes. Using currently available genetic association data from whole exome sequencing studies and brain gene expression levels, the proposed algorithm successfully identified 333 genes that plausibly affect autism risk.

研究の動機と目的

• 機能ゲノムスデータを統合することで、ASD遺伝子同定における弱く散在した遺伝的シグナルの課題を克服すること。
• 遺伝子ネットワークの生物学的に関連する領域に焦点を当てたネットワーク推定により、高次元遺伝的関連研究における統計的検出力を向上させること。
• 転写因子ターゲットなどの追加の生物学的ネットワーク情報を統合できる柔軟でスケーラブルな枠組みを開発し、リスク遺伝子の同定を強化すること。
• マージナル関連検定のみで同定できない、強固で生物学的に解釈可能なASDリスク遺伝子のセットを同定すること。

提案手法

• ノード固有の遺伝的関連スコアをネットワーク推定に組み込む部分近傍選択（PNS）アルゴリズムを提案し、推定の正確性と計算効率を向上させる。
• 推定された遺伝子ネットワークと個々の遺伝子レベルの関連統計（例：TADA p値）を統合的確率的枠組みで統合するために、隠れマルコフランダムフィールド（HMRF）モデルを用いる。
• 転写因子（例：FMRP）ターゲット遺伝子などの追加の構造的情報を、イジングモデルの定式化を介してHMRFモデルに拡張する。
• モデルの滑らかさとシグナル保持のバランスをとるためのチューニングパrameter選択戦略を採用し、最適な正則化を交差検証を用いて選択する。
• HMRF出力にベイズ的偽発見率（FDR）手順を適用し、誤り率を制御した有意リスク遺伝子を同定する。
• シミュレーテッドデータを用いて手法を検証し、全エクソンシーケンシングとBrainSpanトランスクリプトームデータからの実世界ASDデータに適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子共発現ネットワークと遺伝的関連スコアを統合することで、高次元ゲノムデータにおける自閉症リスク遺伝子の検出が向上するか？
• RQ2 疾患関連遺伝子周辺の領域に焦点を当てたネットワーク推定は、統計的検出力を向上させるとともに、偽陽性を低減するか？
• RQ3 追加の生物学的ネットワーク情報（例：FMRPターゲット）の統合は、リスク遺伝子同定をどのように改善するか？
• RQ4 提案手法は、マージナル関連検定での同定にとどまらない、新たなASDリスク遺伝子を同定できるか？

主な発見

• DAWNフレームワークは、全エクソンシーケンシングと脳特異的遺伝子発現データを用いて、333個の高信頼性の自閉症リスク遺伝子を同定した。
• FMRPターゲット情報が組み込まれた場合、118個のde novo 損傷型機能欠失（dnLoF）変異を有する遺伝子が同定され、そのうち4つ（TRIP12, RIMBP2, ZNF462, ZNF238）は新規遺伝子として同定された。
• PNSに基づくネットワーク推定は、特にサンプルサイズが限られた高次元設定下で、Gassoなどの標準的手法よりも検出力と精度に優れた。
• モデルはチューニングパrameterに依存せず高い一貫性を示し、TADA FDR < 0.3 の95個の高信頼性遺伝子のほぼすべてが滑らかさのレベルに関係なく同定された。
• FMRPターゲットデータの統合により検出力が顕著に向上し、イジングモデルにおいて統計的に有意な改善（p < 0.005）が確認された。
• 複数のチューニングパrameterにおける結果の一致から、偽発見を最小限に抑えた強固で信頼性の高いASDリスク遺伝子候補リストが得られた。