[論文レビュー] Network-based methods for disease-gene prediction

Lorenzo Madeddu, Giovanni Stilo+1 more|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2019

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 28被引用数 5

ひとこと要約

本稿では、ヒトのインタラクトームから結合性および機能的特徴を統合的に学習する新規なネットワークベースの手法RW²を提案する。文脈に敏感な表現を捉えるためにランダムウォークを拡張することで、RW²は最先端の手法を上回り、結合性のみでは正確な予測に不十分であることを示し、疎で不完全なネットワークにおいて統合的なトポロジーと機能的パターンの重要性を強調する。

ABSTRACT

We predict disease-genes relations on the Human Interactome network using a methodology that jointly learns functional and connectivity patterns surrounding proteins. Contrary to other data structures, the Interactome is characterized by high incompleteness and absence of explicit negative knowledge, which makes predictive tasks particularly challenging. To exploit at best latent information in the network, we propose an extended version of random walks, named Random Watcher-Walker ($RW^2$), which is able to learn rich representations of disease genes (or gene products) features. Our method successfully compares with the best known system for disease gene prediction, and other state-of-the-art graph-based methods. We perform sensitivity analysis and apply perturbations to ensure robustness. In contrast with previous studies, our results demonstrate that connectivity alone is not sufficient to classify disease-related genes.

研究の動機と目的

• ヒトのインタラクトーム（高い不完全性と明示的なネガティブ知識の欠如を特徴とする）における疾患-遺伝子関連の予測という課題に対処すること。
• データスパarsityとインタラクトーム内でのネガティブエビデンスの不在により失敗する標準的なグラフベース手法の限界を克服すること。
• 疾患関連遺伝子の周辺における局所的ネットワークネighborhoodにおけるトポロジー的および機能的パターンを効果的に捉える手法を開発すること。
• 結合性特徴のみが信頼できる疾患-遺伝子予測に十分であるかどうかを評価すること。これにより、ネットワーク医学における仮定に疑問を呈する。
• 構造的摂動に対して本手法の頑健性と主要ハイパーパラメータへの感受性を検証すること。

提案手法

• RW²は、従来のランダムウォークに機能的アノテーション（例：経路、臓器）を組み込み、結合性と機能的パターンの両方を統合的に学習可能にする。
• ノード（タンパク質）の文脈における表現を、低次元の密な埋め込みとして学習するために、ネガティブサンプリングを用いたスイップグラムモデルを用いる。
• ラベル埋め込みは疾患固有の特徴を表現するように学習され、各疾患におけるノード特徴の予測的組み合わせをモデルが学習可能になる。
• コンテキストウィンドウを用いてノードの「近辺」を定義することで、厳密な結合性制約を緩和し、緩い結合性を持つ疾患モジュールの検出を可能にする。
• 二段階のパイプラインを採用：第一段階でRW²ウォークがノードおよびラベルのシーケンスを生成し、第二段階でこれらのシーケンスをニューラルネットワークを用いてノード埋め込みとラベル埋め込みを学習する。
• 頑健性はネットワークの再接続とノード再ラベル化によるテストを実施し、R@1や標準偏差といった標準指標を用いて性能を測定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 結合性と機能的特徴を統合的にモデル化するグラフベース手法が、疾患-遺伝子予測において最先端の手法を上回るか？
• RQ2 ヒトのインタラクトームにおいて、結合性パターンのみが疾患関連遺伝子の同定にどの程度貢献するか？
• RQ3 ネットワークの再接続やノード再ラベル化といった構造的摂動に対して、本手法はどの程度頑健か？
• RQ4 本予測タスクにおけるRW²モデルの最適なハイパーパラメータ（例：埋め込み次元、コンテキストウィンドウサイズ）は何か？
• RQ5 疾患関連遺伝子は、しばしば密なモジュールを形成するか、それとも緩い結合性を持つ領域に分散しているか？

主な発見

• RW²は、疾患-遺伝子予測の分野で最もよく知られたシステムおよび他の最先端のグラフベース手法を上回る優れた性能を達成した。
• 結合性のみに依存する手法（例：Node2Vec (N2V) やグラフ畳み込みネットワーク (GCN)）は性能が低く、結合性パターンのみでは信頼できる疾患-遺伝子予測に不十分であることが示された。
• 本手法はネットワーク摂動に対して頑健である：再接続では性能が33%低下するが、再ラベル化ではわずか2%低下し、標準偏差もそれぞれ0.0086および0.0005と非常に小さい。
• 埋め込み次元が100以上で、コンテキストウィンドウサイズが1〜5の範囲にあると最適な性能が得られ、疾患モジュールの直径が小さいことが示唆された。
• 疾患関連遺伝子は、しばしば単一の高密度モジュールではなく、複数の別々の結合成分を形成することが結果から確認され、強い局所的結合性の仮定に反する。
• ラベル埋め込みの導入により性能が著しく向上した。これは、結合性と機能的特徴の最適な組み合わせが正確な予測に不可欠であることを示している。