[論文レビュー] Network medicine framework reveals generic herb-symptom effectiveness of Traditional Chinese Medicine

Xiao Gan, Zixin Shu+9 more|arXiv (Cornell University)|Jul 18, 2022

Traditional Chinese Medicine Studies被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、ヒトのタンパク質相互作用ネットワークを用いて伝統的中国医学（TCM）における薬草と症状の関係をマッピングするネットワーク医学フレームワークを提示する。薬草の標的遺伝子と症状関連遺伝子モジュールとのネットワーク上の近接性が治療効果を予測できることを示し、臨床データで裏付けられた生物学的に妥当な新しい薬草-症状ペアを同定する。

ABSTRACT

Traditional Chinese medicine (TCM) relies on natural medical products to treat symptoms and diseases. While clinical data have demonstrated the effectiveness of selected TCM-based treatments, the mechanistic root of how TCM herbs treat diseases remains largely unknown. More importantly, current approaches focus on single herbs or prescriptions, missing the high-level general principles of TCM. To uncover the mechanistic nature of TCM on a system level, in this work we establish a generic network medicine framework for TCM from the human protein interactome. Applying our framework reveals a network pattern between symptoms (diseases) and herbs in TCM. We first observe that genes associated with a symptom are not distributed randomly in the interactome, but cluster into localized modules; furthermore, a short network distance between two symptom modules is indicative of the symptoms' co-occurrence and similarity. Next, we show that the network proximity of a herb's targets to a symptom module is predictive of the herb's effectiveness in treating the symptom. We validate our framework with real-world hospital patient data by showing that (1) shorter network distance between symptoms of inpatients correlates with higher relative risk (co-occurrence), and (2) herb-symptom network proximity is indicative of patients' symptom recovery rate after herbal treatment. Finally, we identified novel herb-symptom pairs in which the herb's effectiveness in treating the symptom is predicted by network and confirmed in hospital data, but previously unknown to the TCM community. These predictions highlight our framework's potential in creating herb discovery or repurposing opportunities. In conclusion, network medicine offers a powerful novel platform to understand the mechanism of traditional medicine and to predict novel herbal treatment against diseases.

研究の動機と目的

• 単一の薬草や処方に関する研究を超えて、TCMの薬草効果を裏付ける包括的でメカニズムに基づく原則を解明すること。
• TCMの薬草が分子レベルで疾患をどのように治療するかという理解の欠如を解消すること。
• ネットワーク生物学を用いた一般化可能でシステムレベルのフレームワークを構築し、薬草-症状の有効性を予測すること。
• 入院患者の臨床データを用いて、症状の共起性と回復率をもとに予測を妥当性検証すること。
• 従来のTCMの知識では未知であったが、予測の可能性と臨床的有用性が極めて高い新しい薬草-症状ペアを同定すること。

提案手法

• 疾患関連および薬草関連遺伝子をマッピングするため、ヒトのタンパク質-タンパク質相互作用（PPI）ネットワークを構築する。
• PPIネットワーク内の疾患関連遺伝子をクラスタリングすることで、特定の症状に関連する遺伝子モジュールを同定する。
• 薬草の標的遺伝子と症状関連遺伝子モジュールとの間のネットワーク距離を計算し、治療的近接性の指標とする。
• 入院患者の臨床データを用いて、ネットワーク距離と症状の共起性、および薬草治療後の回復率の相関関係を分析する。
• 統計的およびネットワークベースのモデルを適用し、ネットワーク距離が短いほど症状の共起性が高まり、回復率も向上することを検証する。
• 予測された新しい薬草-症状ペアを、実際の病院記録を用いて妥当性を検証し、従来のTCMの知識を超えた有効性を確認する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 TCMにおける症状関連遺伝子は、ヒトのタンパク質相互作用ネットワーク内に局所化されたモジュールを形成するか？
• RQ2 薬草の標的遺伝子と症状の遺伝子モジュールとのネットワーク上の近接性が、その薬草の症状に対する治療効果と相関するか？
• RQ3 2つの症状間のネットワーク距離が短いと、それらが患者において共起する確率が高くなるか？
• RQ4 薬草と症状とのネットワーク的近接性は、治療後の患者の回復率を予測できるか？
• RQ5 本フレームワークによって予測された新しい薬草-症状ペアは、臨床データでは確認できるが、従来のTCM文献には記載のないものか？

主な発見

• TCMにおける症状関連遺伝子は、ヒトのタンパク質相互作用ネットワーク内に生物学的に整合性のある局所化されたモジュールを形成する。
• 薬草の標的遺伝子と症状の遺伝子モジュールとの間のネットワーク距離が短いほど、治療効果が顕著に高くなる相関が確認された。
• 入院患者データにより、ネットワーク距離が短い症状同士はより頻繁に共起しており、共通の生物学的メカニズムがあることが裏付けられた。
• 薬草-症状間のネットワーク的近接性は、患者の回復率を予測でき、近接性が高いほど症状の早期解消が見られた。
• 本フレームワークは、従来のTCMでは認識されていなかった新しい薬草-症状ペアを効果的に同定でき、臨床データでも妥当性が確認された。
• ネットワーク医学フレームワークは、代替医療分野における薬草の発見および再利用の予測プラットフォームを提供する。