[論文レビュー] Network Structure and Dynamics, and Emergence of Robustness by Stabilizing Selection in an Artificial Genome

Thimo Rohlf, Christopher R. Winkler|ArXiv.org|Apr 30, 2008

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 17被引用数 3

ひとこと要約

本研究は、転写、翻訳、転写因子結合をシミュレートする人工ゲノムモデルにおいて、安定化選択がどのように遺伝的制御ネットワークの頑健性を生じさせるかを調査する。安定化選択を用いた進化アルゴリズムを適用することで、単一塩基変異および環境の変動に対する頑健性が同時に出現することが示され、動的安定性を高めるように配列およびネットワークトポロジーが適応的に変化する。

ABSTRACT

Genetic regulation is a key component in development, but a clear understanding of the structure and dynamics of genetic networks is not yet at hand. In this work we investigate these properties within an artificial genome model originally introduced by Reil. We analyze statistical properties of randomly generated genomes both on the sequence- and network level, and show that this model correctly predicts the frequency of genes in genomes as found in experimental data. Using an evolutionary algorithm based on stabilizing selection for a phenotype, we show that robustness against single base mutations, as well as against random changes in initial network states that mimic stochastic fluctuations in environmental conditions, can emerge in parallel. Evolved genomes exhibit characteristic patterns on both sequence and network level.

研究の動機と目的

• 転写や翻訳などの分子レベルのプロセスから遺伝的制御ネットワークの構造とダイナミクスがどのように生じるかを理解すること。
• 人工ゲノムにおいて、変異および環境の変動に対する頑健性が同時に進化するかを調査すること。
• 表現型の安定性のための選択過程におけるネットワークトポロジーや配列レベルの変化の進化的経路を追跡すること。
• 安定化選択が、制御ネットワーク構造の測定可能な再組織化および保存されたゲノム領域の形成を引き起こすかを同定すること。

提案手法

• ヌクレオチドを4桁のアルファベット（0–3）で表す人工ゲノムを生成し、プロモーター配列によって遺伝子を定義し、桁上げ操作によってタンパク質に翻訳する。
• 転写因子はタンパク質配列とゲノム領域の一致によって特定され、各TFは下流遺伝子を活性化または阻害する確率が等しく設定される。
• ランダムスレッショルドネットワーク（RTN）ルールを用いて、遺伝子活性が活性化TFからの入力の総和としきい値に基づいて進化するように、制御ネットワークのダイナミクスをモデル化する。
• 進化は、単一塩基変異を適用し、初期状態をランダムに設定した場合にのみ、ターゲット表現型を維持するゲノムが選択されるアルゴリズムによってシミュレートされる。
• 頑健性は2つの指標で測定される：環境変動に対する頑健性（R_f）は、ランダムな初期状態のうちターゲットアトラクタに収束する割合であり、変異に対する頑健性（R_m）は、時間経過における受理された変異体の割合である。
• 全ゲノムにおける塩基交換レートを時間経過で追跡し、保存領域および高い変異交換率を示す領域を同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 明示的な分子プロセスを備えた人工ゲノムが、実際の生物学的ネットワーク統計を反映する制御ネットワークを生成できるか？
• RQ2 ターゲット表現型のための安定化選択が、変異および環境変動の両方に対する頑健性の同時出現を引き起こすか？
• RQ3 表現型の頑健性への進化に伴い、配列レベルの変化とネットワークトポロジーはどのように再組織化されるか？
• RQ4 進化中に特定のゲノム領域が保存され続けることはあり、それらが果たす機能的役割は何か？

主な発見

• 環境変動に対する頑健性（R_f）と変異に対する頑健性（R_m）の両方が、進化の初期段階で急激に上昇し、強い正の相関関係を示す。
• 制御ネットワークの出次数分布はより高い結合性へシフトするが、入次数分布は狭くなるため、ネットワークの再組織化が示唆される。
• 保存されたゲノム領域—塩基交換ヒートマップにおける安定したグレースケールの帯として顕在—は進化の過程で長期間にわたり維持される。
• 塩基交換レートが高い領域は中立的または安定化する変異を含む可能性が高く、保存された領域は不変な表現型ダイナミクスのためのコアな制御要素をコードしている可能性がある。
• 進化のダイナミクスは、間欠的でメタ安定状態を示し、パunctuated equilibrium（断続的平衡）に類似しており、約1500世代を過ぎて最終的に不安定化する。
• ネットワークレベルの変化よりも配列レベルの変化が、頑健性の出現を理解する上でより有用であることが示され、ゲノムの保存が表現型の安定性の根幹をなしていると考えられる。