[論文レビュー] Network Structure of Protein Folding Pathways

Erzsébet Ravasz Regan, S. Gnanakaran+1 more|arXiv (Cornell University)|May 7, 2007

Protein Structure and Dynamics参考文献 2被引用数 4

ひとこと要約

本論文は、タンパク質のコンformationをノードとして表現し、基本的な結合回転をリンクとして表現することで、タンパク質折りたたみ経路をネットワークベースのフレームワークとして提案する。本研究では、折りたたみ経路がスケールフリーネットワークを形成し、べき乗則に従う次数分布（指数 ≈ −2）を示すことを示した。これは自己回避性に起因するエネルギー・ランドスケープの相関によって駆動されており、分子動力学シミュレーションで観察された動的挙動を説明するとともに、温度依存的なネットワーク構造の変化を予測する。

ABSTRACT

The classical approach to protein folding inspired by statistical mechanics avoids the high dimensional structure of the conformation space by using effective coordinates. Here we introduce a network approach to capture the statistical properties of the structure of conformation spaces. Conformations are represented as nodes of the network, while links are transitions via elementary rotations around a chemical bond. Self-avoidance of a polypeptide chain introduces degree correlations in the conformation network, which in turn lead to energy landscape correlations. Folding can be interpreted as a biased random walk on the conformation network. We show that the folding pathways along energy gradients organize themselves into scale free networks, thus explaining previous observations made via molecular dynamics simulations. We also show that these energy landscape correlations are essential for recovering the observed connectivity exponent, which belongs to a different universality class than that of random energy models. In addition, we predict that the exponent and therefore the structure of the folding network fundamentally changes at high temperatures, as verified by our simulations on the AK peptide.

研究の動機と目的

• タンパク質コンformation空間の高次元的構造を捉えることに失敗する従来の反応座標法の限界を克服すること。
• 構造的および次元的性質を保持する形で、コンformationネットワーク上のバイアス付きランダムウォークとしてタンパク質折りたたみをモデル化すること。
• 観察されたスケールフリーネットワークの性質を生じさせる統計的特徴、特に次数相関およびエネルギー・ランドスケープの相関を特定すること。
• スケールフリーネットワークの性質が、特定のモデルやシミュレーションのアーティファクトではなく、勾配ネットワークの一般的な特徴であることを示すこと。
• 高温度において、折りたたみネットワークの接続指数が変化することを予測し、AKペプチドを用いたシミュレーションで検証すること。

提案手法

• タンパク質コンformationをノードとして表現し、1つの化学結合の基本的回転によって定義されるリンクを設定する。
• 離散的二面角状態（Φ,Ψ）に基づいてコンformationネットワークを構築し、Ramachandranマップの7ドメインに分けた離散化を用いて到達可能な状態を定義する。
• 局所的なエネルギー勾配に従って誘導されるバイアス付きランダムウォークとして折りたたみをモデル化する。
• ボールチェーンモデルを用いて、鎖状系において一般的なネットワーク特性（均一な次数分布、スモールワールド構造）を説明する。
• リンクベースのサンプリング法を用いて次数相関を推定し、式 $ K(k_{\text{out}},k_{\text{in}}) = \frac{n(k_{\text{out}},k_{\text{in}})L}{k_{\text{out}}n(k_{\text{out}})n(k_{\text{in}})} - 1 $ を用いて次数相関を定量的に評価する。
• 200K～1200Kの異なる温度でAKペプチドの分子動力学シミュレーションを実施し、陽性溶媒モデルを用い、SHAKE制約を含むPARM94力場を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分子動力学シミュレーションで観察されたタンパク質折りたたみ経路のスケールフリーネットワークの性質を支える統計的ネットワーク特性は何か？
• RQ2 自己回避性によって引き起こされるエネルギー・ランドスケープの相関は、どのように折りたたみ経路におけるスケールフリーネットワーク構造の出現を生じさせるか？
• RQ3 ネットワークの接続指数およびトポロジーはどの程度温度に依存しており、解析的に予測可能か？
• RQ4 スケールフリーネットワークの性質は勾配ネットワークの一般的な特徴であるのか、それともタンパク質折りたたみに特有のものなのか？
• RQ5 ネイティブ状態の事前知識がなくても、ネットワークフレームワークが観察された接続指数（γ ≈ −2）を回復できるか？

主な発見

• タンパク質のコンformationネットワークは、均一な次数分布とスモールワールド性を示し、高次元空間におけるラティス様構造と整合的である。
• 折りたたみ経路は、べき乗則に従う次数分布（指数 ≈ −2）を示すスケールフリーネットワークを形成する。これは、相関のある基盤上に構築された勾配ネットワークの一般的な特徴である。
• スケールフリーネットワークの性質は、自己回避性に起因するエネルギー・ランドスケープの相関によって生じており、観察された接続指数を再現する上で不可欠である。
• 高温度領域において、ネットワークの接続指数γが変化することが判明し、これは折りたたみ経路のトポロジーに根本的な変化が生じることを示しており、AKペプチドにおけるMDシミュレーションで確認された。
• ネットワークフレームワークはコンformation空間の高次元的構造を保持しており、ネイティブ状態や反応座標の事前知識がなくても統計的解析が可能である。