[論文レビュー] Neuron Interference: Evidence-Based Batch Effect Removal

Matthew Amodio, Ruth R. Montgomery+3 more|arXiv (Cornell University)|May 30, 2018

Cell Image Analysis Techniques参考文献 12被引用数 9

ひとこと要約

この論文では、バッチ固有の変動をモデル化するための自己符号化器を制御サブプロピールラションで訓練することで、単一細胞『オミクス』データにおけるバッチ効果補正のための新しい手法、ニューロン干渉を提案する。推論時には、ニューロンの活性化を干渉させることで、全サンプルにわたる一般化された補正が可能となり、生物学的ヘテロジニティを保持したまま、効果的で非線形のバッチ効果除去が実現される。

ABSTRACT

New technologies such as single-cell RNA sequencing and mass cytometry are measuring cellular populations in high dimensions, offering unparalleled insights into cellular behavior and enabling new scientific discoveries. However, when these measurements are applied to multiple samples or experimental conditions, the resulting systematic variations, or batch effects, confound biological variation and create a vexing problem in comparing cellular populations. Moreover, these batch effects, which arise as a result of changed environmental condition, instrument variation, machine calibration, or human handling differences, can be complex and highly non-linear transformations. Despite their ubiquity, there are few computational tools designed to correct generally for such effects while maintaining biological differences. The ones that exist hold strong assumptions (such as linear shifts between batches). Here, we propose an entirely novel approach to disentangling biological from batch variation where we take a specific subpopulation of cells as a control between the batches. This subpopulation can be an unchanged population (known via prior biology) or a repeatedly measured spike-in. We use an autoencoder to model the variation in the control, and then interfere with neuron activations on inference to correct for these differences on the entire sample. This technique, which we term neuron interference, is unique in its ability to generalize a batch effect learned on a subpopulation to the entire population.

研究の動機と目的

• 高次元の単一細胞『オミクス』データにおける複雑で非線形のバッチ効果の課題に対処すること。
• 線形変換を仮定するか、強いモデリング仮定を必要とする既存のバッチ補正ツールの限界を克服すること。
• 制御サブプロピールラションからのバッチ補正を、全サンプルに一般化する手法を開発すること。
• 実験的変動、機器の違い、または処理手順に起因する技術的アーチファクトを除去しながら、生物学的変動を維持すること。

提案手法

• 複数のバッチにまたがって安定した生物学的細胞タイプ、またはスパイクインプロピールラションである制御サブプロピールラションを特定する。
• 制御サブプロピールラション上で自己符号化器を訓練し、バッチ固有の変動を学習する。
• 全データセットに対する推論の際、訓練済みの自己符号化器内のニューロン活性化を変更（干渉）させ、データをバッチ補正済みの潜在空間に射影する。
• 干渉メカニズムは、バッチ効果を補うために活性化パターンを調整し、制御サブプロピールラションで学習した補正を全集団に効果的に転送する。
• バッチ効果の明示的モデリングを必要とせず、むしろ制御サブプロピールラションを通じて、それらを暗黙的に学習する。
• エンドツーエンド微分可能であり、再訓練なしに未観測データに対しても良好に一般化する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 制御サブプロピールラションを用いて、全単一細胞データセットにわたるバッチ補正を学習し一般化できるか？
• RQ2 既存の線形またはパrametricな手法と比較して、ニューロン干渉は複雑で非線形のバッチ効果をどの程度効果的に除去できるか？
• RQ3 ニューロン干渉は、技術的アーチファクトを除去しながら、真の生物学的変動をどの程度保持できるか？
• RQ4 バッチラベルの事前知識や明示的なバッチモデリングなしに、この手法を適用できるか？

主な発見

• ニューロン干渉は、複数の単一細胞RNA-Seqおよび質量分光プロピールラションデータセットにおいて、非線形バッチ効果を効果的に除去した。
• 従来の線形シフトを仮定するバッチ補正ツールよりも、生物学的ヘテロジニティをよりよく保持した。
• 制御サブプロピールラションを用いることで、推論時にバッチラベルを必要とせず、全サンプルへの補正を一般化した。
• 機器のドリフトやキャリブレーションの違いを含む、多様な実験的条件や技術的変動に対しても、本手法は頑健である。
• 自己符号化器に基づく干渉メカニズムにより、バッチ効果が極めて複雑で非線形であっても、効果的な補正が可能となった。
• クラスタリングやトラジェクトリ推定などの後続解析において、生物学的構造のより良い保持が得られたことから、既存手法を上回った。