[論文レビュー] New Insights into Initiation of Colon and Intestinal Cancer: The Significance of Central Stem Cells in the Crypt

Ali Mahdipour Shirayeh, Leili Shahriyari|arXiv (Cornell University)|Oct 9, 2016

Cancer Cells and Metastasis参考文献 42被引用数 4

ひとこと要約

本研究は、腸内ポリープの動態を4 compartment の確率的モデルとして構築し、中央幹細胞（CeSCs）と縁幹細胞（BSCs）の2つの幹細胞集団を組み込んで、大腸がんの発症を解明した。その結果、CeSCに変異を有する細胞や、移行増幅期または分化期の細胞に不老細胞が存在すると、固定確率（>0.2）が高く、急速なクローン拡大を示すことが判明した。これは、腫瘍発症を防ぐために治療的標的をCeSCに定めることが重要であることを示唆している。

ABSTRACT

Rapidly dividing tissues, like intestinal crypts, are frequently chosen to investigate the process of tumor initiation, because of their high rate of mutations. To study the interplay between normal and mutant as well as immortal cells in the human colon or intestinal crypt, we developed a 4-compartmental stochastic model for cell dynamics based on current discoveries. Recent studies of the intestinal crypt have revealed the existence of two stem cell groups. Therefore, our model incorporates two stem cell groups (central stem cells (CeSCs) and border stem cells (BSCs)), plus one compartment for transit amplifying (TA) cells and one compartment of fully differentiated (FD) cells. However, it can be easily modified to have only one stem cell group. We find that the worst-case scenario occurs when CeSCs are mutated, or an immortal cell arises in the TA or FD compartments. The probability that the progeny of a single advantageous CeSC mutant will take over the entire crypt is more than $0.2$, and one immortal cell always causes all FD cells to become immortals.Moreover, when CeSCs are either mutants or wild-type (w.t.) individuals, their progeny will take over the entire crypt in less than 100 days if there is no immortal cell. Unexpectedly, if the CeSCs are wild-type, then non-immortal mutants with higher fitness are washed out faster than those with lower fitness. Therefore, we suggest one potential treatment for colon cancer might be replacing or altering the CeSCs with the normal stem cells.

研究の動機と目的

• 中央幹細胞（CeSCs）と縁幹細胞（BSCs）が大腸および腸がん発症に果たす役割を理解すること。
• 細胞系列内の変異細胞および不老細胞の拡大動態をモデル化すること。
• 異なるコンパートメントに由来する単一変異細胞の固定確率および固定までの時間を特定すること。
• 正常型CeSCが変異細胞または不老細胞集団を抑制する可能性を評価すること。
• 腫瘍発症を防ぐためにCeSCを標的にする治療戦略のフレームワークを提供すること。

提案手法

• 4コンパートメントの確率的モデルを構築：中央幹細胞（CeSCs）、縁幹細胞（BSCs）、移行増幅期（TA）細胞、完全に分化した（FD）細胞。
• マウスのポリープ実験データに基づいて、細胞分裂、分化、移行（BSCsからCeSCsへ）、死滅率を組み込んだ。
• 変異細胞には、正常型に対する適応度（r1）を割り当て、不老細胞は死滅率がゼロであるとモデル化した。
• 離散時間ステップでの確率的細胞動態をシミュレートするためにモーラン過程を適用し、1日周期を仮定して時間を日単位に変換した。
• 固定確率および固定までの時間を、100回のモンテカルロシミュレーションを5回繰り返し、平均値および標準偏差を推定した。
• マウス腸内ポリープにおける既知の実験的動態を再現することでモデルを検証し、同様の仮定のもとでヒトのポリープへ拡張した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 中央幹細胞コンパートメントに由来する単一変異細胞の固定確率は何か？ また、変異体適応度にどのように依存するか？
• RQ2 TAまたはFDコンパートメントに不老細胞が存在する場合、全ポリープにおけるクローン代替の可能性はどのように変化するか？
• RQ3 正常型中央幹細胞が、非不老または有利な変異体細胞の拡大を効果的に抑制できるか？
• RQ4 単一変異中央幹細胞の娘細胞がポリープ全体を支配するまでの時間（固定までの時間）は何か？ また、対称分裂確率にどのように依存するか？
• RQ5 縁幹細胞から中央幹細胞への移行が、変異体の生存および拡散にどのように影響するか？

主な発見

• 中央幹細胞に由来する有利な変異体（例：APC-/-）の固定確率は0.2を超える。これはクローン拡大の高い可能性を示している。
• TAまたはFDコンパートメントに1つの不老細胞が存在すると、すべてのFD細胞が不老細胞に完全に置き換わる。
• CeSCが正常型の場合、より高い適応度を持つ非不老変異体は、低い適応度のものよりも速やかに消滅する。これは直感に反するが、実際の結果である。
• 単一の正常型CeSCの娘細胞が、P53 R175H 変異体を2か月以内に排除する確率は0.27である。
• APC-/- 変異体をポリープから完全に除去するには、少なくとも2つの正常型CeSCが必要である。
• 不老細胞が存在しない場合、単一変異CeSCの固定は100日以内に完了する。劣った適応度の変異体（例：P53 R175H）は速やかに固定され、有利な変異体（例：APC-/-）は遅く（50日以上）固定される。