[論文レビュー] Noise in Biomolecular Systems: Modeling, Analysis, and Control Implications

Corentin Briat, Mustafa Khammash|arXiv (Cornell University)|Sep 28, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 2

ひとこと要約

本稿は、確率的反応ネットワークを用いて、バイオ分子系におけるノイズのモデリング、分析、制御を行うシステム理論的フレームワークを提案する。ノイズが合成生物学における機能的利点として利用可能であることを示し、エルゴディシティを主要な安定性基準として導入し、ノイズが決定論的設定では達成できない新たな回路行動を可能にすることを強調している。

ABSTRACT

While noise is generally associated with uncertainties and often has a negative connotation in engineering, living organisms have evolved to adapt to (and even exploit) such uncertainty to ensure the survival of a species or implement certain functions that would have been difficult or even impossible otherwise. In this article, we review the role and impact of noise in systems and synthetic biology, with a particular emphasis on its role in the genetic control of biological systems, an area we refer to as Cybergenetics. The main modeling paradigm is that of stochastic reaction networks, whose applicability goes beyond biology, as these networks can represent any population dynamics system, including ecological, epidemiological, and opinion dynamics networks. We review different ways to mathematically represent these systems, and we notably argue that the concept of ergodicity presents a particularly suitable way to characterize their stability. We then discuss noise-induced properties and show that noise can be both an asset and a nuisance in this setting. Finally, we discuss recent results on (stochastic) Cybergenetics and explore their relationships to noise. Along the way, we detail the different technical and biological constraints that need to be respected when designing synthetic biological circuits. Finally, we discuss the concepts, problems, and solutions exposed in the article; raise criticisms and concerns about current ideas and approaches; suggest current (open) problems with potential solutions; and provide some ideas for future research directions.

研究の動機と目的

• 遺伝的に同一の細胞において、内在的ノイズと外的ノイズが遺伝子発現および細胞の意思決定に与える影響を理解すること。
• 確率的反応ネットワークに基づく数学的フレームワークを構築し、バイオ分子系におけるノイズのモデリングと分析を行うこと。
• ノイズを干渉要因としてではなく、機能的メカニズムとして利用可能にする合成生物学的回路設計における役割を調査すること。
• ノイズの利用、抑制、耐性を可能にする反応ネットワークのトポロジー的および構造的特徴を特定すること。
• システム生物学と合成生物学を制御理論と結びつけるために、ノイズに配慮した設計原則を形式化し、合成回路の設計を支援すること。

提案手法

• 分子相互作用を感受性関数で記述し、連続時間マルコフ過程に従う確率的反応ネットワークを用いてバイオ分子系をモデリングすること。
• 低分子数コピー数条件下でも特に有効な、長期的安定性および収束性を特徴付けるためにエルゴディシティの概念を適用すること。
• 低コピー数での反応タイミングのランダム性に起因する内在的ノイズと、細胞の不均一性および環境の変動に起因する外的ノイズを区別すること。
• 確率的・統計的手法を用いて、フェノタイプの多様化、運命の安定化、確率的スイッチングといったノイズ誘発現象を分析すること。
• 状態依存的かつ確率的な方法で遺伝プログラムの実行をモデリング・推論するための確率的ペトリネットを形式的手段として用いること。
• 非モジュラーで包括的な回路設計（例：AICベースのPIDコントローラー）を提案し、内在的ノイズと非線形相互作用を活用して、効率性を向上させること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 不確実性下でのシステム行動を予測するために、確率的反応ネットワークを用いてバイオ分子系におけるノイズを形式的にモデリング・分析する方法は何か？
• RQ2 特に低コピー数領域において、エルゴディシティが確率的バイオ分子ネットワークの安定性および収束性を保証する役割を果たす仕組みは何か？
• RQ3 ノイズをどのように利用することで、合成生物学的回路においてフェノタイプの多様性やロバストな適応といった機能的利点を達成できるか？
• RQ4 反応ネットワーク構造におけるどのトポロジー的特徴が、ノイズ耐性、ノイズ増幅、またはノイズ抑制を可能にするか？
• RQ5 ノイズが主要要因である状況において、非モジュラーで包括的な設計原則が、従来のモジュラー手法を上回る可能性はどの程度か？

主な発見

• エルゴディシティは、特に低分子数コピー数を有するシステムにおいて、確率的反応ネットワークの長期的安定性を特徴付ける強固な数学的基準を提供する。
• フィードバック制御によっても、内在的ノイズは完全に抑制できないことが示され、これは決定論的制御戦略をバイオ分子系に適用する際の根本的限界を示している。
• ノイズ増幅は、アポトーシスや細菌の耐性状態の維持といったプロセスに不可欠な確率的スイッチングやフェノタイプの多様化を可能にする。
• 細胞運命の安定化を促進するノイズフィルタリング機構が存在するため、ノイズを発現制御ネットワークや発生ネットワークにおけるロバストネスの強化に活用可能である。
• モノリシックで非モジュラーな設計（例：AICベースのPIDコントローラー）は、内在的な非線形性とノイズを活用することで、モジュラー設計と比較して低い複雑性で優れた性能を達成できる。
• 反応ネットワークのトポロジー的構造が、システムのノイズ耐性または故障への感受性を決定づけるため、ネットワークアーキテクチャがノイズに配慮した回路設計において極めて重要である。