[論文レビュー] Non-alignment comparison of human and high primate genomes

Valery Kirzhner, Svetlana Frenkel+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 26, 2011

Genomics and Phylogenetic Studies参考文献 43被引用数 29

ひとこと要約

本研究では、離散的アーキテクチャに依存せずに、k-merスコアリングとGC含量に基づくコンpositionsスペクトル（CS）解析を用いた非アラインメント法を提案し、ヒトおよび高霊長類ゲノムの比較によって、拡張された保存された相同領域を同定する。この手法により、反復的要素や「ダークマター」を含む非コーディングDNAに強い系統発生的シグナルが明らかとなり、k-merとGC含量の組み合わせ解析が、進化的に保存された組織の検出を顕著に向上させる。

ABSTRACT

Compositional spectra (CS) analysis based on k-mer scoring of DNA sequences was employed in this study for dot-plot comparison of human and primate genomes. The detection of extended conserved synteny regions was based on continuous fuzzy similarity rather than on chains of discrete anchors (genes or highly conserved noncoding elements). In addition to the high correspondence found in the comparisons of whole-genome sequences, a good similarity was also found after masking gene sequences, indicating that CS analysis manages to reveal phylogenetic signal in the organization of noncoding part of the genome sequences, including repetitive DNA and the genome "dark matter". Obviously, the possibility to reveal parallel ordering depends on the signal of common ancestor sequence organization varying locally along the corresponding segments of the compared genomes. We explored two sources contributing to this signal: sequence composition (GC content) and sequence organization (abundances of k-mers in the usual A,T,G,C or purine-pyrimidine alphabets). Whole-genome comparisons based on GC distribution along the analyzed sequences indeed gives reasonable results, but combining it with k-mer abundances dramatically improves the ordering quality, indicating that compositional and organizational heterogeneity comprise complementary sources of information on evolutionary conserved similarity of genome sequences.

研究の動機と目的

• 遺伝子や保存要素のアーキテクチャに依存せずに、ヒトおよび高霊長類ゲノムにおける保存された相同領域を同定すること。
• 配列の組成（GC含量）と配列の組織（k-mer頻度）が、進化的類似性の検出に果たす寄与を評価すること。
• 非コーディング領域、特に反復的DNAや「ダークマター」が、構成的解析で検出可能な系統発生的シグナルを保持しているかどうかを調査すること。
• 標準的なアラインメント手法を超えて、複数のゲノム的特徴を統合することで、全ゲノム比較の解像度と正確性を向上させること。

提案手法

• DNA配列のk-merスコアリングに基づくコンポジションスペクトル（CS）解析を用い、ゲノムスケールの類似性プロファイルを生成した。
• 離散的アーキテクチャではなく、連続的で曖昧な類似性に基づいて全ゲノム配列を比較するためのドットプロット可視化を用いた。
• 非コーディング領域を分離・解析するために遺伝子配列をマスクし、この手法の非コーディング進化的シグナルへの感受性を検証した。
• A、T、G、Cおよびプリン・ピュリル塩基アレルギーの両方のアルファベットにおけるk-mer頻度とGC分布を組み合わせ、類似性検出を向上させた。
• 比較された領域全体にわたる類似性シグナルの連続性と一貫性を評価することで、ゲノム順序の質を検証した。
• ヒトおよび高霊長類ゲノムにこの手法を適用し、共有されるコンポジション的および組織的パターンに基づいて、保存された相同領域を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非アラインメント手法は、離散的アーキテクチャに依存せずに、ヒトおよび霊長類ゲノムにおける保存された相同領域を同定できるか？
• RQ2 反復的DNAや「ダークマター」を含む非コーディング領域は、構成的解析で検出可能な系統発生的シグナルをどの程度保持しているか？
• RQ3 GC含量とk-mer頻度を組み合わせることで、進化的に保存されたゲノム組織の検出がどの程度向上するか？
• RQ4 非コーディング領域におけるコンポジション的および組織的不均一性に、共通祖先ゲノム組織の信号が保持されているか？
• RQ5 ドットプロットにおける連続的で曖昧な類似性は、従来のアラインメント手法が失敗する状況でも、意味のある進化的関係を明らかにできるか？

主な発見

• 本手法は、アラインメントを必要とせず、k-merとGC含量の信号のみを用いて、ヒトおよび霊長類ゲノムにおける拡張された保存された相同領域を効果的に同定した。
• 遺伝子配列をマスクした後でも全ゲノム比較で高い類似性が観察されたことから、非コーディング領域が顕著な系統発生的情報を保持していることが示された。
• k-mer頻度とGC分布の組み合わせは、単独で用いる場合よりも、ゲノム順序の質を顕著に向上させた。
• 反復的要素を含む非コーディングDNAにおけるコンポジション的および組織的不均一性が、進化的保存の検出に補完的シグナルを提供している。
• 局所的な配列組織とコンポジションの変異が、共有された祖先ゲノム組織を反映しており、この手法が比較ゲノム学への応用が有効であることを示唆した。
• 本手法は、多様な霊長類系統にわたり、保存領域を安定して同定できることを示し、非アラインメントゲノム研究への広範な適用可能性を示した。