[論文レビュー] Non-genetic variability: survival strategy or nuisance?

Ethan Levien, Jiseon Min+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 12, 2020

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 58被引用数 14

ひとこと要約

この論文は、クローンな微生物集団における非遺伝的表現型可変性が集団動態に与える影響をレビューしている。可変性が進化的生存戦略（例：パーサイスター細胞によるベットヘッジィング、二安定型遺伝子ネットワーク）として機能する場合と、有害な不具合として機能する場合を区別している。可変性の適応的影響—成長速度や分裂タイミングの変動など—は、特に細胞の特性と適応度との関数的関係に依存しており、モデル仮定に極めて敏感であると強調している。文脈依存的な影響を解明するため、理論と実験を統合したフレームワークの構築が求められている。

ABSTRACT

The observation that phenotypic variability is ubiquitous in isogenic populations has led to a multitude of experimental and theoretical studies seeking to probe the causes and consequences of this variability. Whether it be in the context of antibiotic treatments or exponential growth in constant environments, non-genetic variability has shown to have significant effects on population dynamics. Here, we review research that elucidates the relationship between cell-to-cell variability and population dynamics. After summarizing the relevant experimental observations, we discuss models of bet-hedging and phenotypic switching. In the context of these models, we discuss how switching between phenotypes at the single-cell level can help populations survive in uncertain environments. Next, we review more fine-grained models of phenotypic variability where the relationship between single-cell growth rates, generation times and cell sizes is explicitly considered. Variability in these traits can have significant effects on the population dynamics, even in a constant environment. We show how these effects can be highly sensitive to the underlying model assumptions. We close by discussing a number of open questions, such as how environmental and intrinsic variability interact and what the role of non-genetic variability in evolutionary dynamics is.

研究の動機と目的

• クローン集団における非遺伝的表現型可変性が進化的適応であるか、確率的プロセスの副産物であるかを明確にすること。
• 定常環境下における個別細胞の成長速度、分裂時間、細胞サイズの可変性が集団レベルの適応度に与える影響を検討すること。
• 環境の不確実性下での集団生存を高めるための表現型スイッチングおよびベットヘッジィング戦略の役割を評価すること。
• 集団動態が、細胞の特性と適応度との関係に関するモデル仮定にどれほど敏感であるかを強調すること。
• 内因的変動と環境的変動の相互作用および非遺伝的多様性の進化的役割に関する未解決の問題を特定すること。

提案手法

• 微小流路を用いたラインナージ トラッキングおよび単細胞測定による実験データをレビューし、成長速度、世代時間、細胞サイズの可変性を定量化すること。
• 変動環境下におけるベットヘッジィングおよび表現型スイッチングの数学的モデルを分析し、微生物の適応度に応用されたケリーのギャンブル理論を含む。
• 表現型状態間のスイッチングが与える集団レベルの影響を、特に抗生物質耐性およびラクトース代謝において、粗視的なモデルを用いて研究すること。
• 個別細胞の成長ダイナミクスと集団適応度を明示的に結びつける細粒度のモデルを用い、特に凸または凹型の適応度関数に注目すること。
• 分裂時のタンパク質の非対称分配が、タンパク質濃度に対する適応度の関数的依存性に応じて、集団成長に与える影響を検討すること。
• 今後の研究において、理論と実験設計を統合し、集団の系統樹および時系列データを用いてモデル予測を検証すべきであると提言すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非遺伝的可変性が変動環境下で集団適応度を向上させる条件は何か。逆に、適応度を低下させる条件は何か。
• RQ2 定常環境下で個別細胞の成長速度の変動が、長期的な集団動態に与える影響は何か。
• RQ3 非対称タンパク質分配が集団成長に有益であるか、有害であるかを決定づける要因は何か。
• RQ4 遺伝子発現の確率的変動、非対称分裂、環境ノイズといった、さまざまな表現型可変性の源が、集団適応度にどのように相互作用するか。
• RQ5 進化的選択が表現型スイッチング率を最適化することで長期的な集団成長を最大化できるか。その場合、どのような条件下で可能となるか。

主な発見

• 非遺伝的可変性、特に成長速度における可変性は、E. coli では変動係数（CV）が 0.06 にまで低下する一方、Salmonella では 0.6 にまで上昇するなど、文脈依存的であることが示された。
• E. coli のパーサイスター細胞は抗生物質への暴露前に確率的に出現するため、この可変性はストレスへの応答ではなく、事前に存在するベットヘッジィング戦略であると考えられる。
• 定常環境下では、成長速度の可変性が集団適応度に与える影響は、タンパク質濃度に対する適応度関数が凸型か凹型かに依存しており、その結果、適応度を向上させることも、低下させることもある。
• タンパク質の非対称的分配は、系統特異的な老化と適応度の差を引き起こす可能性があり、集団成長に与える影響は、適応度－タンパク質濃度関係の形状に強く依存する。
• 表現型スイッチングのモデルでは、最適なスイッチング率が存在し、確率的制御およびケリーのギャンブル理論の原則を用いて導出可能であるが、連続的成長モデルでは技術的複雑性が生じる。
• 理論的モデルは、同じ可変性が、ある特性（例：世代時間）では有益であり、別の特性（例：成長速度）では有害である可能性があることを示唆しており、文脈に応じたモデリングの重要性を強調している。